COVID19 患者におけるサーチュイン 1
新型コロナウイルス感染症患者におけるサーチュイン1のNAD依存性デアセチラーゼ活性
- covid19 患者の血清 NAD、サーチュイン 1、ADAM17、PARP1 レベルを評価する
- 測定されたバイオマーカー間の相関関係を調査する
- 測定されたバイオマーカー間の相関関係、および疾患合併症(サイトカインストーム)の治療と予防に役立つ可能性のある covid19 の重症度および転帰との相関関係を調査します。
調査の概要
詳細な説明
2019年12月、臨床症状として発熱、咳、呼吸困難を伴う肺炎の症例が中国湖北省武漢で多数発見された(Huang C et al., 2020)呼吸器サンプルの全ゲノム配列の分析により、以下のことが示唆された。それは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)に似た新型のベータコロナウイルスであるということ(Lu R、Zhao X、Li J et al.、2020)](Zhu N、Zhang D、Wang W et al.、 2020年)。 2020 年 2 月 11 日、世界保健機関 (WHO) はこれをコロナウイルス感染症 (COVID-19) と正式に命名しました。 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は無症候性であることもあれば、初期の上気道感染症という 3 つの臨床段階で発現することもあり、その後少数の患者は肺炎期に進行し、さらに少数の患者は致死的となる可能性のある過炎症期に移行します [(Siddiqi H.K et al .,2020)。 あらゆる治療法の目的は、予防的または治療的に早期に介入して、機械換気 (MV) が必要になる、または重大な臓器機能不全が発生するまでの疾患の進行を防ぐことです (Richards G et al., 2020) )。
転帰不良の危険因子には、高齢、併存疾患(特に糖尿病、高血圧、心疾患)、非喘息性呼吸器疾患、肥満、免疫抑制、男性の性別が含まれる(Williamson et al., 2020)。 加齢、男性の性別、慢性呼吸器疾患(喘息は十分にコントロールされていないが)、慢性心臓病および慢性神経疾患と院内死亡との独立した関連性は、他の国際報告と一致しているが、なぜこれらの症状が起こるのかを判断することは困難である。特に死亡率と関連しています。(クロヒシー S et al.、2019)。
炎症誘発性サイトカインの過剰または制御されていない放出という一般的な概念はよく知られていますが、過剰炎症反応または「サイトカインストーム」の実際の定義は、この段階では、腫瘍壊死の放出を伴うアンバランスで悪化した炎症反応が存在します。炎症誘発性メディエーターとしてのインターロイキン 1β (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6)、抗炎症性メディエーターとしてのインターロイキン 10 (IL-10) およびインターフェロン β が含まれます。 SARS-CoV-2 における TNF-α、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン間の複雑な相互作用は、現時点ではほとんど理解されていません。ただし、それらは重大なウイルス血症と関連しており、関連しています(Schultz M.B et al.、2016)。
2 月 13 日付けの Journal ofRadiology は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の画像特徴に関するいくつかの論文を発表しました (Chung M, Bernheim et al., 2019) が、それらはすべて記述的な分析です。 2020年2月、中国放射線学会は、新型コロナウイルス感染症による肺炎の放射線診断を発表した。 CT は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) のスクリーニングと診断において重要な役割を果たします。 専門家らの初版(Lei J、Li J、Li X、Qi X et al.、2020)は、肺異常の程度と特徴に応じて、CT症状を初期、進行性、重篤の3段階に分けた。 しかし、炎症の程度と患者の臨床症状との関係は明らかにされていませんでした。 新型コロナウイルス感染症の診断と治療計画に基づき、臨床症状、肺炎の重症度、呼吸不全、ショック、その他の臓器不全などの有無に応じて、症例を軽微、一般的、重篤、重篤の4つのグループに分類した。国家衛生健康委員会発行(第 7 版)(中国語)(Fang Y、Zhang H 他、2019)。 (1) 軽度型:画像上肺炎を伴わない軽度の臨床症状。 (2)一般的なタイプ:画像上、発熱、気道およびその他の肺炎を伴う症状。 (3) 重症型:呼吸困難、呼吸数 30 回/分以上。安静時、酸素飽和度 ≤ 93%。 NAD+ は体のあらゆる細胞に存在する補因子であり、複数の代謝経路に関与しています。 これは、代謝還元酸化反応における電子移動を触媒する基本的なハウスキーピング分子であり、アデノシン三リン酸 (ATP) の生成における電子シャトルとして機能します。
サーチュインは、代謝調節と細胞恒常性に本質的に関与する 7 つの NAD+ 依存性デアシラーゼおよびモノ ADP リボシルトランスフェラーゼシグナル伝達タンパク質の古代ファミリーです。 特に興味深いのは、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤 3 をコードする遺伝子 TIMP3 の発現を増加させることにより、TNF-α 変換酵素 (TACE) とも呼ばれる ADAM 17 (ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ ドメイン 17) をダウンレギュレートする SIRT1 です [] (Fontani F et al.、2017)。 そうすることで、TNF-α、IL-1b、IL-6のレベルが低下します。 TNF-αの増加により、SIRT1はADAM 17を下方制御し、それによってTNF-αに依存するIL-1bおよびIL-6の産生に二次的に影響を与える負のフィードバックループにおけるTNF-α形成を制御する[]。 ADAM17 はプロテイナーゼをコードする遺伝子です。 TNF-α と IL-6 のサイトカイン受容体は、全身的に活性になるためにタンパク質分解的に切断される必要があり、ADAM17 がこの機能を提供します。 ADAM17発現がSIRT1によって下方制御されない場合、TNF-αおよびIL-6が放出され、その結果、COVID-19で発生する可能性がある制御不能な過剰炎症反応が引き起こされる(Cardellini M et al., 2009)。 SIRT 1 は、ADAM17 を阻害し、それによって TNF-α と IL-6 を阻害することにより、抗炎症機能を果たします。 SIRT1 の上方制御 (Shin M.R et al., 2015) はウイルス複製を直接減少させ、ADAM17 の活性化を阻害することで、TNF-α、IL-1b、IL-6 を減少させます。 逆に、SIRT1 が枯渇すると、ADAM17 活性はほとんどまたはまったく阻害されずにウイルス複製が増加し、TNF-α、IL-6、IL-1b の制御不能な増加が引き起こされます。 TNF-αの増加は通常、SIRT1活性を増加させてADAM17をダウンレギュレートしますが、NAD+またはZn++の欠乏が存在する場合、SIRT1の活性化が不十分であるためこれは起こらず、TNF-αの無制限の増加を引き起こします。
併存疾患を調整すると、年齢の上昇は SARS-CoV-2 関連の院内死亡率の強力な予測因子である 高齢患者は NAD+ レベルが最も低いことも特定されている (Xie J.et al., 2015)。リスクが最も低い人、乳児と子供ではレベルが最も高くなります。
酸化ストレスは、NAD+ 依存性酵素であるポリ ADP リボース ポリメラーゼ 1 (PARP1) も活性化します (Yoo C.-Het al., 2014)。PARP1 の活性亢進により、細胞の NAD+ プールが枯渇し、ATP 欠乏、エネルギー損失、およびその後の細胞死。 これらのプロセスは、炎症促進性カスケードを強化する可能性があります。
NAD+ 欠乏は、SIRT1 機能 (Guarente L et al., 2014) とその活性化を阻害します。 極度のナイアシン欠乏はペラグラの発症に関連していますが、糖尿病ではより微妙な減少が起こり、老化 PARP-1 は、ポリ (ADP-リボース) 化によって基質を修飾する豊富な核酵素です。 PARP-1 は、DNA 損傷修復における機能が十分に説明されており、転写因子の状況特異的調節因子としても機能します。
酸化および還元されたニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (それぞれ NAD+ および NADH) は、代謝反応において重要な代謝産物です。 PARP-1 および PARP-2 は、触媒活性の補因子として NAD+ を使用します。 PARP を継続的に活性化すると、NAD+ の細胞内レベルが 80% 減少し、ニコチンアミド (NAM) が増加します。 SIRT1 は NAD+ 依存性タンパク質脱アクターゼです。 (P. Bai et al., 2011) PARP 活性の増強によって確保される NAD+ の減少と NAM の増加は、SIRT1 活性の下方制御と相関することが知られています (J Biol Chem et al., 2005)。同様に、SIRT1 の活性化も低下します。 PARP活動。 これらの観察により、SIRT1 と PARP-1 の間で 4 つのクロストークの可能性が生じました。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Hayam helmy mohamed, master degree
- 電話番号:01097635337
- メール:hayamhelmy94@gmail.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前:ragaa hamdy mohamed, professor
- 電話番号:01063492008
- メール:ragaa-2002@yahoo.com
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 2020年12月1日から2021年3月30日までにアシュート大学病院に来院した18歳以上の成人患者(発生率が高い)(2021年冬-2番目) 波)
- 肺炎を示唆する症状(38度以上の発熱)と、咳、呼吸困難、多音呼吸、または低酸素症の少なくとも1つの症状があるため、covid19の疑いがある
- RT-PCRを受けている(PCR陽性が確認された)
- 最初のPCRから5日以内の胸部CT
除外基準:
- 18歳未満の場合
- 訴訟は、syudy でのデータの使用に反対を表明します。
- がん患者(これらのバイオマーカーのレベルが乱れているため、研究結果に影響を与える)
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 観測モデル:他の
- 時間の展望:他の
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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COVID19 におけるサーチュイン 1
時間枠:1年
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COVID19におけるSirtuin1のNAD依存性デアセチラーゼ活性
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1年
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, Cui J, Xu W, Yang Y, Fayad ZA, Jacobi A, Li K, Li S, Shan H. CT Imaging Features of 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020 Apr;295(1):202-207. doi: 10.1148/radiol.2020200230. Epub 2020 Feb 4.
- Cardellini M, Menghini R, Martelli E, Casagrande V, Marino A, Rizza S, Porzio O, Mauriello A, Solini A, Ippoliti A, Lauro R, Folli F, Federici M. TIMP3 is reduced in atherosclerotic plaques from subjects with type 2 diabetes and increased by SirT1. Diabetes. 2009 Oct;58(10):2396-401. doi: 10.2337/db09-0280. Epub 2009 Jul 6.
- Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2072-85. doi: 10.1101/gad.227439.113. Review.
- Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012. Epub 2020 Mar 20. No abstract available.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SIRTUIN1 in COVID19
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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COVID19の臨床試験
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Israel Institute for Biological Research (IIBR)完了
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Colgate Palmolive完了
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Luye Pharma Group Ltd.Shandong Boan Biotechnology Co., Ltd積極的、募集していない
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University of ZurichLabor Speiz; Swiss Armed Forces; Universitätsspital Zürich招待による登録