- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT04907916
Sirtuine1 chez les patients COVID19
L'activité déacétylase dépendante du NAD de Sirtuin1 chez les patients COVID19
- Évaluer le taux sérique de NAD, Sirtuin1, ADAM17 et PARP1 chez les patients covid19
- Étudier la corrélation entre les biomarqueurs mesurés les uns et les autres
- Étudier la corrélation entre les biomarqueurs mesurés les uns et les autres et leur corrélation avec la gravité et les résultats de covid19 qui peuvent aider à la thérapie et à la prévention des complications de la maladie (tempête de cytokines)
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Décembre 2019, un certain nombre de cas de pneumonie avec fièvre, toux et dyspnée comme manifestations cliniques ont été découverts à Wuhan, province du Hubei, Chine (Huang C et al., 2020) L'analyse de la séquence complète du génome des échantillons respiratoires suggère qu'il s'agit d'un nouveau type de bétacoronavirus (Lu R, Zhao X, Li J et al ., 2020), qui ressemblait au coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al ., 2020). Le 11 février 2020, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) l'a officiellement nommée maladie à coronavirus (COVID-19). Le COVID-19 peut être asymptomatique ou se manifester en 3 phases cliniques, une infection initiale des voies respiratoires supérieures, avec quelques patients évoluant ensuite vers une phase pneumonique, et un nombre encore plus petit vers la phase hyperinflammatoire qui peut être mortelle [(Siddiqi H.K et al .,2020). Le but de toute thérapie serait d'intervenir à un stade précoce, de manière prophylactique ou thérapeutique, pour prévenir la progression de la maladie jusqu'à un point où une ventilation mécanique (VM) est nécessaire, ou un dysfonctionnement organique important se produit (Richards G et al., 2020 ).
Les facteurs de risque d'un mauvais résultat comprennent l'âge avancé, la comorbidité (en particulier le diabète, l'hypertension et les maladies cardiaques), les maladies respiratoires non asthmatiques, l'obésité, l'immunosuppression et le sexe masculin (Williamson et al., 2020). Les associations indépendantes de l'âge avancé, du sexe masculin, des affections respiratoires chroniques (mais pas bien maîtrisées de l'asthme), des maladies cardiaques chroniques et neurologiques chroniques avec mortalité hospitalière, sont conformes à d'autres rapports internationaux - Il est cependant difficile de déterminer pourquoi ces affections sont spécifiquement liés à la mortalité. (Clohisey S et al., 2019).
Alors que le concept général d'une libération excessive ou incontrôlée de cytokines pro-inflammatoires est bien connu, une véritable définition de ce qu'est une réponse hyperinflammatoire ou "Cytokine Storm" Dans cette phase, il existe une réponse inflammatoire déséquilibrée et exacerbée avec la libération d'une nécrose tumorale (TNF-α), l'interleukine 1β (IL-1β), l'interleukine 6 (IL-6), comme médiateurs pro-inflammatoires ainsi que l'interleukine 10 (IL-10) et l'interféron β comme médiateurs anti-inflammatoires. Les interactions complexes entre le TNF-α, les interleukines, les chimiokines et les interférons dans le SRAS-CoV-2 sont actuellement mal comprises ; cependant, ils sont associés et liés à une virémie importante (Schultz M.B et al., 2016).
Le 13 février, la revue ofRadiology a publié plusieurs articles sur les caractéristiques d'imagerie du COVID-19 (Chung M, Bernheim et al., 2019) mais tous sont des analyses descriptives. En février 2020, la Société chinoise de radiologie a émis le diagnostic radiologique de pneumonie au COVID-19. La tomodensitométrie joue un rôle important dans le dépistage et le diagnostic de la COVID-19. La première édition des experts (Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020) a divisé les manifestations CT en trois stades : précoce, progressif et sévère selon l'étendue et les caractéristiques des anomalies pulmonaires. Cependant, il n'a pas clarifié la relation entre l'étendue de l'inflammation et la présentation clinique du patient. les cas ont été divisés en quatre groupes : minimes, fréquents, graves et critiques selon s'il y avait des symptômes cliniques, la gravité de la pneumonie, une insuffisance respiratoire, un choc, une autre défaillance d'organe, etc., sur la base du plan de diagnostic et de traitement de la COVID-19 publié par la Commission nationale de la santé (7e éd.) (en chinois) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Type léger : symptômes cliniques légers sans pneumonie en imagerie ; (2) type courant : fièvre, voies respiratoires et autres symptômes avec pneumonie en imagerie ; (3) type sévère : détresse respiratoire, fréquence respiratoire ≥ 30 fois/min ; au repos, saturation en oxygène ≤ 93%; Le NAD+ est un cofacteur présent dans chaque cellule du corps et il est impliqué dans de multiples voies métaboliques. C'est une molécule de ménage fondamentale qui catalyse le transfert d'électrons dans les réactions métaboliques de réduction-oxydation, fonctionnant comme une navette d'électrons dans la production d'adénosine triphosphate (ATP).
Les sirtuines sont une ancienne famille de sept protéines de signalisation désacylase et mono-ADP-ribosyl transférase dépendantes du NAD+ qui sont intrinsèquement impliquées dans la régulation métabolique et l'homéostasie cellulaire. Le SIRT1 présente un intérêt particulier, qui régule à la baisse l'ADAM 17 (A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17), également appelée TNF-α converting enzyme (TACE), en augmentant l'expression de TIMP3, le gène qui code pour l'inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3 [] (Fontani F et al., 2017). Ce faisant, il diminue les niveaux de TNF-α, IL-1b et IL-6. Une augmentation du TNF-α amène SIRT1 à réguler à la baisse l'ADAM 17, contrôlant ainsi la formation de TNF-α dans une boucle de rétroaction négative qui influence secondairement la production d'IL-1b et d'IL-6, qui dépendent du TNF-α []. ADAM17 est un gène codant pour une protéinase. Le TNF-α et le récepteur des cytokines pour l'IL-6 doivent être protéolytiquement clivés pour être systémiquement actifs, et ADAM17 assure cette fonction. Si l'expression d'ADAM17 n'est pas régulée à la baisse par SIRT1, le TNF-α et l'IL-6 sont libérés, entraînant une réponse hyperinflammatoire incontrôlée, comme cela peut se produire avec le COVID-19 (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1, par inhibition de l'ADAM17 et donc du TNF-α et de l'IL-6, exerce une fonction anti-inflammatoire. La régulation à la hausse de SIRT1 (Shin M.R et al., 2015) diminue directement la réplication virale et inhibe l'activation d'ADAM17, diminuant ainsi le TNF-α, l'IL-1b et l'IL-6. À l'inverse, l'épuisement de SIRT1 permet une réplication virale accrue avec peu ou pas d'inhibition de l'activité ADAM17, provoquant des augmentations incontrôlées du TNF-α, de l'IL-6 et de l'IL-1b. Alors qu'une augmentation de TNF-α augmenterait généralement l'activité de SIRT1 pour réguler négativement ADAM17, en présence d'un déficit en NAD+ ou Zn++, cela ne se produirait pas en raison d'une activation insuffisante de SIRT1, provoquant une augmentation incontrôlée de TNF-α.
L'augmentation de l'âge est un puissant prédicteur de la mortalité hospitalière associée au SRAS-CoV-2 après ajustement pour la comorbidité. Les patients plus âgés ont également été identifiés comme ayant les niveaux les plus bas de NAD+ (Xie J. et al., 2015), alors qu'à l'inverse, ceux qui présentent le risque le plus faible, les nourrissons et les enfants ont les niveaux les plus élevés.
Le stress oxydatif active également l'enzyme dépendante du NAD+, la poly ADP ribose polymérase 1 (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014). la mort cellulaire. Ces processus ont le potentiel d'améliorer la cascade pro-inflammatoire.
Le déficit en NAD+ altère la fonction SIRT1 (Guarente L et al., 2014) et son activation réussie. Alors qu'une carence extrême en niacine est associée au développement de la pellagre, des diminutions plus subtiles se produisent dans le diabète, le PARP-1 vieillissant est une enzyme nucléaire abondante qui modifie les substrats par poly(ADP-ribose)-ylation. PARP-1 a des fonctions bien décrites dans la réparation des dommages à l'ADN et fonctionne également comme un régulateur spécifique au contexte du facteur de transcription
Le nicotinamide adénine dinucléotide oxydé et réduit (NAD+ et NADH respectivement) sont des métabolites cruciaux dans les réactions métaboliques. PARP-1 et PARP-2 utilisent le NAD+ comme cofacteur dans leur activité catalytique. L'activation continue de PARP peut réduire les niveaux intracellulaires de NAD+ de 80 % et augmenter le nicotinamide (NAM). SIRT1 est une protéine désactyase dépendante du NAD+. (P. Bai et al., 2011) Il est connu que la diminution de NAD+ et l'augmentation de NAM assurées par une activité PARP accrue sont corrélées à une régulation à la baisse de l'activité de SIRT1 (J Biol Chem et al., 2005) de même, l'activation de SIRT1 a réduit Activité PARP. Ces observations ont soulevé quatre diaphonies possibles entre SIRT1, PARP-1
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Hayam helmy mohamed, master degree
- Numéro de téléphone: 01097635337
- E-mail: hayamhelmy94@gmail.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: ragaa hamdy mohamed, professor
- Numéro de téléphone: 01063492008
- E-mail: ragaa-2002@yahoo.com
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Patient adulte âgé de 18 ans et plus (incidence plus élevée) présenté à l'hôpital universitaire d'Assiut du 1er décembre 2020 au 30 mars 2021 (hiver 2021-deuxième vague)
- Susceptible de covid19 en raison de la présence de symptômes évocateurs de pneumonie (fièvre>38) et d'au moins un des symptômes suivants ; toux, dyspnée, tachpnée ou hypoxie
- ayant subi une RT-PCR (PCR positive confirmée)
- CT thoracique dans les 5 jours suivant la PCR initiale
Critère d'exclusion:
- Cas de moins de 18 ans
- Les cas expriment une opposition à l'utilisation de leurs données dans l'étude
- Patients cancéreux (affectent le résultat de l'étude car ils ont perturbé le niveau de ces biomarqueurs)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Autre
- Perspectives temporelles: Autre
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Sirtuin1 dans COVID19
Délai: 1 an
|
L'activité désacétylase dépendante du NAD de Sirtuin1 dans COVID19
|
1 an
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, Cui J, Xu W, Yang Y, Fayad ZA, Jacobi A, Li K, Li S, Shan H. CT Imaging Features of 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020 Apr;295(1):202-207. doi: 10.1148/radiol.2020200230. Epub 2020 Feb 4.
- Cardellini M, Menghini R, Martelli E, Casagrande V, Marino A, Rizza S, Porzio O, Mauriello A, Solini A, Ippoliti A, Lauro R, Folli F, Federici M. TIMP3 is reduced in atherosclerotic plaques from subjects with type 2 diabetes and increased by SirT1. Diabetes. 2009 Oct;58(10):2396-401. doi: 10.2337/db09-0280. Epub 2009 Jul 6.
- Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2072-85. doi: 10.1101/gad.227439.113. Review.
- Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012. Epub 2020 Mar 20. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SIRTUIN1 in COVID19
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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