- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04907916
Sirtuin1 nei pazienti COVID19
L'attività NAD Deacetylase dipendente di Sirtuin1 in pazienti COVID19
- Valutare il livello sierico di NAD, Sirtuin1, ADAM17 e PARP1 nei pazienti covid19
- Indagare la correlazione tra i biomarcatori misurati e l'un l'altro
- Indagare la correlazione tra i biomarcatori misurati e l'altro e la loro correlazione con la gravità e l'esito di covid19 che possono aiutare nella terapia e nella prevenzione delle complicanze della malattia (tempesta di citochine)
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Dicembre 2019, a Wuhan, provincia di Hubei, Cina, sono stati riscontrati numerosi casi di polmonite con febbre, tosse e dispnea come manifestazioni cliniche (Huang C et al., 2020) L'analisi dell'intera sequenza del genoma dei campioni respiratori suggerisce che si tratta di un nuovo tipo di betacoronavirus (Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020), che somigliava al coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020). L'11 febbraio 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) l'ha ufficialmente nominata malattia da coronavirus (COVID-19). COVID-19 può essere asintomatico o manifestarsi in 3 fasi cliniche, un'infezione iniziale del tratto respiratorio superiore, con pochi pazienti che successivamente progrediscono verso una fase polmonare e un numero ancora minore verso la fase iperinfiammatoria che può essere letale [(Siddiqi H.K et al .,2020). Lo scopo di qualsiasi terapia sarebbe quello di intervenire in una fase precoce, profilattica o terapeutica, per prevenire la progressione della malattia fino al punto in cui è necessaria la ventilazione meccanica (MV) o si verifica una significativa disfunzione d'organo (Richards G et al., 2020 ).
I fattori di rischio per un esito sfavorevole includono età avanzata, comorbilità (in particolare diabete, ipertensione e malattie cardiache), malattie respiratorie non asmatiche, obesità, immunosoppressione e sesso maschile (Williamson et al., 2020). Le associazioni indipendenti di età avanzata, sesso maschile, condizioni respiratorie croniche (sebbene asma non ben controllato), malattie cardiache croniche e neurologiche croniche con mortalità intraospedaliera, sono in linea con altri rapporti internazionali - È difficile tuttavia determinare perché queste condizioni specificamente sono legati alla mortalità. (Clohisey S et al., 2019).
Mentre è ben noto il concetto generale di un rilascio eccessivo o incontrollato di citochine pro-infiammatorie, una vera e propria definizione di cosa sia una risposta iperinfiammatoria o "Cytokine Storm" fattore (TNF-α), interleuchina 1β (IL-1β), interleuchina 6 (IL-6), come mediatori pro-infiammatori insieme a interleuchina 10 (IL-10) e interferone β come mediatori anti-infiammatori. Le complesse interazioni tra TNF-α, interleuchine, chemochine e interferoni nella SARS-CoV-2 sono attualmente poco conosciute; tuttavia, sono associati e correlati a una significativa viremia (Schultz M.B et al., 2016).
Il 13 febbraio, la rivista di Radiologia ha pubblicato diversi articoli sulle caratteristiche di imaging di COVID-19 (Chung M, Bernheim et al., 2019) ma sono tutte analisi descrittive. Nel febbraio 2020, la Società Cinese di Radiologia ha emesso la diagnosi radiologica di polmonite da COVID-19. La TC svolge un ruolo importante nello screening e nella diagnosi di COVID-19. La prima edizione degli esperti (Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020) ha suddiviso le manifestazioni TC in tre fasi: precoce, progressiva e grave a seconda dell'estensione e delle caratteristiche delle anomalie polmonari. Tuttavia, non ha chiarito la relazione tra l'entità dell'infiammazione e la presentazione clinica del paziente. i casi sono stati divisi in quattro gruppi: minimo, comune, grave e critico a seconda della presenza di sintomi clinici, gravità della polmonite, insufficienza respiratoria, shock, insufficienza di altri organi, ecc., sulla base del piano di diagnosi e trattamento di COVID-19 pubblicato dalla National Health Commission (7a ed.) (in cinese) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Tipo lieve: sintomi clinici lievi senza polmonite all'imaging; (2) tipo comune: febbre, tratto respiratorio e altri sintomi con polmonite nell'imaging; (3) tipo grave: distress respiratorio, frequenza respiratoria ≥ 30 volte/min; in stato di riposo, saturazione di ossigeno ≤ 93%; Il NAD+ è un cofattore presente in ogni cellula del corpo ed è coinvolto in molteplici vie metaboliche. È una molecola di pulizia fondamentale che catalizza il trasferimento di elettroni nelle reazioni metaboliche di riduzione-ossidazione, fungendo da navetta elettronica nella produzione di adenosina trifosfato (ATP).
Le sirtuine sono un'antica famiglia di sette proteine di segnalazione deacilasi e mono-ADP-ribosil transferasi dipendenti da NAD+ che sono intrinsecamente coinvolte nella regolazione metabolica e nell'omeostasi cellulare. Di particolare interesse è SIRT1, che sottoregola ADAM 17 (A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17), chiamato anche enzima di conversione del TNF-α (TACE), aumentando l'espressione di TIMP3, il gene che codifica per l'inibitore della metalloproteinasi tissutale 3 [] (Fontani F et al., 2017). In tal modo diminuisce i livelli di TNF-α, IL-1b e IL-6. Un aumento del TNF-α induce SIRT1 a sottoregolare ADAM 17, controllando così la formazione del TNF-α in un ciclo di feedback negativo che influenza secondariamente la produzione di IL-1b e IL-6, che dipendono dal TNF-α. ADAM17 è un gene che codifica per la proteinasi. Il TNF-α e il recettore delle citochine per IL-6 devono essere scissi proteoliticamente per essere attivi a livello sistemico e ADAM17 fornisce questa funzione. Se l'espressione di ADAM17 non è sottoregolata da SIRT1, vengono rilasciati TNF-α e IL-6, determinando una risposta iperinfiammatoria incontrollata come può verificarsi con COVID-19 (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1, inibendo ADAM17 e quindi TNF-α e IL-6, svolge una funzione antinfiammatoria. La sovraregolazione di SIRT1 (Shin M.R et al., 2015) diminuisce direttamente la replicazione virale e inibisce l'attivazione di ADAM17, diminuendo così TNF-α, IL-1b e IL-6. Al contrario, l'esaurimento di SIRT1 consente un aumento della replicazione virale con poca o nessuna inibizione dell'attività di ADAM17, causando aumenti incontrollati di TNF-α, IL-6 e IL-1b. Mentre un aumento del TNF-α di solito aumenta l'attività di SIRT1 per sottoregolare ADAM17, in presenza di una carenza di NAD+ o Zn++, ciò non si verificherebbe a causa dell'insufficiente attivazione di SIRT1, causando un aumento incontrollato del TNF-α.
L'aumento dell'età è un forte predittore della mortalità intraospedaliera associata a SARS-CoV-2 dopo l'aggiustamento per la comorbilità Anche i pazienti più anziani sono stati identificati come aventi i livelli più bassi di NAD+ (Xie J.et al., 2015), mentre, al contrario, quelli con il rischio più basso, neonati e bambini hanno i livelli più alti.
Lo stress ossidativo attiva anche l'enzima NAD+-dipendente, poli ADP ribosio polimerasi 1 (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014) l'iperattività di PARP1 provoca l'esaurimento dei pool cellulari NAD+, portando a carenza di ATP, perdita di energia e successiva morte cellulare. Questi processi hanno il potenziale per migliorare la cascata pro-infiammatoria.
La carenza di NAD + compromette la funzione SIRT1 (Guarente L et al., 2014) e la sua attivazione riuscita. Mentre l'estrema carenza di niacina è associata allo sviluppo della pellagra, si verificano diminuzioni più sottili nel diabete, l'invecchiamento PARP-1 è un enzima nucleare abbondante che modifica i substrati mediante poli (ADP-ribosio) -ilazione. PARP-1 ha funzioni ben descritte nella riparazione del danno al DNA e funziona anche come regolatore specifico del contesto del fattore di trascrizione
La nicotinammide adenina dinucleotide ossidata e ridotta (rispettivamente NAD+ e NADH) sono metaboliti cruciali nelle reazioni metaboliche. PARP-1 e PARP-2 utilizzano NAD+ come cofattore nella loro attività catalitica. L'attivazione continua di PARP può ridurre i livelli intracellulari di NAD+ dell'80% e aumentare la nicotinamide (NAM). SIRT1 è una deacteliasi proteica dipendente da NAD+. (P. Bai et al., 2011) È noto che la diminuzione di NAD+ e l'aumento di NAM garantiti dall'aumentata attività di PARP sono correlati con una downregulation dell'attività di SIRT1 (J Biol Chem et al., 2005) analogamente, l'attivazione di SIRT1 ridotta L'attività del PARP. Queste osservazioni hanno sollevato quattro possibili interazioni tra SIRT1, PARP-1
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Hayam helmy mohamed, master degree
- Numero di telefono: 01097635337
- Email: hayamhelmy94@gmail.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: ragaa hamdy mohamed, professor
- Numero di telefono: 01063492008
- Email: ragaa-2002@yahoo.com
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Paziente adulto di età pari o superiore a 18 anni (maggiore incidenza) presentato al Policlinico Universitario Assiut dal 1 dicembre 2020 al 30 marzo 2021 (inverno 2021-secondo onda)
- Sospettato di covid19 per la presenza di sintomi suggestivi di polmonite (febbre>38) e almeno uno dei seguenti sintomi: tosse, dispnea, tacpnea o ipossia
- aver subito RT-PCR (PCR positiva confermata)
- TC del torace entro 5 giorni dalla PCR iniziale
Criteri di esclusione:
- Casi con meno di 18 anni
- I casi esprimono un dissenso dall'uso dei loro dati nel syudy
- Pazienti affetti da cancro (influenzano il risultato dello studio poiché hanno un livello alterato di questi biomarcatori)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Altro
- Prospettive temporali: Altro
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sirtuin1 in COVID19
Lasso di tempo: 1 anno
|
L'attività della deacetilasi dipendente dal NAD di Sirtuin1 in COVID19
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1 anno
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, Cui J, Xu W, Yang Y, Fayad ZA, Jacobi A, Li K, Li S, Shan H. CT Imaging Features of 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020 Apr;295(1):202-207. doi: 10.1148/radiol.2020200230. Epub 2020 Feb 4.
- Cardellini M, Menghini R, Martelli E, Casagrande V, Marino A, Rizza S, Porzio O, Mauriello A, Solini A, Ippoliti A, Lauro R, Folli F, Federici M. TIMP3 is reduced in atherosclerotic plaques from subjects with type 2 diabetes and increased by SirT1. Diabetes. 2009 Oct;58(10):2396-401. doi: 10.2337/db09-0280. Epub 2009 Jul 6.
- Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2072-85. doi: 10.1101/gad.227439.113. Review.
- Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012. Epub 2020 Mar 20. No abstract available.
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Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
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Altri numeri di identificazione dello studio
- SIRTUIN1 in COVID19
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