Sirtuin1 i COVID19-pasienter

desember 2019 er det funnet en rekke tilfeller av lungebetennelse med feber, hoste og dyspné som kliniske manifestasjoner i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina (Huang C et al., 2020) Analysen av hele genomsekvensen til luftveisprøvene antyder at det er en ny type betacoronavirus (Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020), som lignet alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020). 11. februar 2020 kalte Verdens helseorganisasjon (WHO) den offisielt koronavirussykdommen (COVID-19). COVID-19 kan være asymptomatisk eller manifestere seg i 3 kliniske faser, en innledende øvre luftveisinfeksjon, med noen få pasienter som deretter utvikler seg til en pneumonisk fase, og et enda mindre antall til den hyperinflammatoriske fasen som kan være dødelig [(Siddiqi H.K et al. ., 2020). Målet med enhver terapi vil være å gripe inn på et tidlig stadium, enten profylaktisk eller terapeutisk, for å forhindre progresjon av sykdommen til et punkt der mekanisk ventilasjon (MV) er nødvendig, eller betydelig organdysfunksjon oppstår (Richards G et al., 2020) ).

Risikofaktorer for dårlig utfall inkluderer høyere alder, komorbiditet (spesielt diabetes, hypertensjon og hjertesykdom), ikke-astmatisk luftveissykdom, fedme, immunsuppresjon og mannlig kjønn (Williamson et al., 2020). De uavhengige assosiasjonene av høy alder, mannlig kjønn, kroniske luftveislidelser (men ikke godt kontrollert astma), kronisk hjertesykdom og kronisk nevrologisk sykdom med sykehusdødelighet, er i tråd med andre internasjonale rapporter - Det er imidlertid vanskelig å fastslå hvorfor disse tilstandene spesifikt er knyttet til dødelighet.(Clohisey S et al., 2019).

Mens det generelle konseptet med en overdreven eller ukontrollert frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner er velkjent, er en faktisk definisjon av hva en hyperinflammatorisk respons eller "Cytokin Storm" I denne fasen er det en ubalansert og forverret inflammatorisk respons med frigjøring av tumornekrose faktor (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), som pro-inflammatoriske mediatorer sammen med interleukin 10 (IL-10) og interferon β som anti-inflammatoriske mediatorer. De komplekse interaksjonene mellom TNF-α, interleukinene, kjemokinene og interferonene i SARS-CoV-2 er for tiden dårlig forstått; de er imidlertid assosiert med og relatert til en betydelig viremi (Schultz M.B et al., 2016).

13. februar har journal ofRadiology publisert flere artikler om bildefunksjonene til COVID-19 (Chung M, Bernheim et al., 2019), men alle er beskrivende analyser. I februar 2020 utstedte Chinese Society of Radiology den radiologiske diagnosen lungebetennelse med COVID-19. CT spiller en viktig rolle i screening og diagnostisering av COVID-19. Den første utgaven av ekspertene (Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020) delte CT-manifestasjoner inn i tre stadier: tidlig, progressiv og alvorlig i henhold til omfanget og egenskapene til lungeavvikene. Den avklarte imidlertid ikke sammenhengen mellom omfanget av betennelse og den kliniske presentasjonen til pasienten. Tilfellene ble delt inn i fire grupper: minimale, vanlige, alvorlige og kritiske i henhold til om det var kliniske symptomer, alvorlighetsgraden av lungebetennelse, respirasjonssvikt, sjokk, annen organsvikt osv., basert på diagnose- og behandlingsplanen for COVID-19 utstedt av National Health Commission (7. utgave) (på kinesisk) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Mild type: milde kliniske symptomer uten lungebetennelse ved bildebehandling; (2) vanlig type: feber, luftveier og andre symptomer med lungebetennelse ved bildebehandling; (3) alvorlig type: pustebesvær, respirasjonsfrekvens ≥ 30 ganger/min; i hviletilstand, oksygenmetning ≤ 93 %; NAD+ er en kofaktor som finnes i hver celle i kroppen, og den er involvert i flere metabolske veier. Det er et grunnleggende husholdningsmolekyl som katalyserer elektronoverføring i metabolske reduksjons-oksidasjonsreaksjoner, og fungerer som en elektronskyttel i produksjonen av adenosintrifosfat (ATP).

Sirtuins er en eldgammel familie av syv NAD+-avhengige deacylase- og mono-ADP-ribosyltransferase-signalproteiner som er iboende involvert i metabolsk regulering og cellulær homeostase. Av spesiell interesse er SIRT1, som nedregulerer ADAM 17 (A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17), også kalt TNF-α-konverterende enzym (TACE), ved å øke ekspresjonen av TIMP3 genet som koder for vevsmetalloproteinasehemmer 3 [] (Fontani F et al., 2017). Ved å gjøre det reduserer det nivåene av TNF-α, IL-1b og IL-6. En økning i TNF-α får SIRT1 til å nedregulere ADAM 17, og kontrollerer derved TNF-α-dannelsen i en negativ tilbakekoblingssløyfe som sekundært påvirker IL-1b- og IL-6-produksjonen, som er avhengig av TNF-α []. ADAM17 er et proteinasekodende gen. TNF-α og cytokinreseptoren for IL-6 må spaltes proteolytisk for å være systemisk aktive, og ADAM17 gir denne funksjonen. Hvis ADAM17-ekspresjon ikke nedreguleres av SIRT1, frigjøres TNF-α og IL-6, noe som resulterer i en ukontrollert hyperinflammatorisk respons som kan oppstå med COVID-19 (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1, ved hemming av ADAM17 og derved TNF-α og IL-6, utfører en anti-inflammatorisk funksjon. Oppregulering av SIRT1 (Shin M.R et al., 2015) reduserer direkte viral replikasjon og hemmer aktiveringen av ADAM17, og reduserer derved TNF-α, IL-1b og IL-6. Omvendt tillater uttømming av SIRT1 økt viral replikasjon med liten eller ingen hemming av ADAM17-aktivitet, noe som forårsaker ukontrollerte økninger i TNF-α, IL-6 og IL-1b. Mens en økning i TNF-α vanligvis vil øke SIRT1-aktiviteten for å nedregulere ADAM17, i nærvær av en mangel på NAD+ eller Zn++, vil dette ikke skje på grunn av utilstrekkelig aktivering av SIRT1, noe som forårsaker en ukontrollert økning i TNF-α.

Økt alder er en sterk prediktor for SARS-CoV-2-assosiert dødelighet på sykehus etter justering for komorbiditet Eldre pasienter har også blitt identifisert å ha de laveste nivåene av NAD+ (Xie J. et al., 2015), mens omvendt, de med lavest risiko, spedbarn og barn har de høyeste nivåene.

Oksidativt stress aktiverer også det NAD+-avhengige enzymet, poly ADP-ribosepolymerase 1 (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014) hyperaktivitet av PARP1 resulterer i uttømming av cellulære NAD+-pooler, noe som fører til ATP-mangel, energitap og påfølgende celledød. Disse prosessene har potensial til å forsterke den pro-inflammatoriske kaskaden.

NAD+-mangel svekker SIRT1-funksjonen (Guarente L et al., 2014) og dens vellykkede aktivering. Mens ekstrem niacinmangel er assosiert med utviklingen av pellagra, forekommer mer subtile reduksjoner i diabetes, er aldring PARP-1 et rikelig kjernefysisk enzym som modifiserer substrater ved poly(ADP-ribose)-ylering. PARP-1 har godt beskrevne funksjoner i DNA-skadereparasjon og fungerer også som en kontekstspesifikk regulator av transkripsjonsfaktor

Oksidert og redusert Nikotinamid Adenin Dinukleotid (henholdsvis NAD+ og NADH) er avgjørende metabolitter i metabolske reaksjoner. PARP-1 og PARP-2 bruker NAD+ som en kofaktor i deres katalytiske aktivitet. Kontinuerlig PARP-aktivering kan redusere intracellulære nivåer av NAD+ med 80 % og øker nikotinamid (NAM). SIRT1 er en NAD+-avhengig proteindeaktelyase. (S. Bai et al., 2011) Det har vært kjent at reduksjonen av NAD+ og økningen av NAM sikret av økt PARP-aktivitet korrelerer med en nedregulering av SIRT1-aktivitet (J Biol Chem et al., 2005) på samme måte reduserte aktiveringen av SIRT1 PARP aktivitet. Disse observasjonene ga fire mulige krysstaler mellom SIRT1, PARP-1