Sirtuin1 u pacientů s COVID19

prosince 2019 byla ve Wu-chanu, provincie Hubei, Čína zjištěna řada případů zápalu plic s horečkou, kašlem a dušností jako klinickými projevy (Huang C et al., 2020) Analýza celé genomové sekvence vzorků dýchacích cest naznačuje že jde o nový typ betakoronaviru (Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020), který se podobal koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020). 11. února 2020 to Světová zdravotnická organizace (WHO) oficiálně pojmenovala jako koronavirové onemocnění (COVID-19). COVID-19 může být asymptomatický nebo manifestovaný ve 3 klinických fázích, počáteční infekce horních cest dýchacích, u několika pacientů poté progredujících do pneumonické fáze a ještě menší počet do hyperzánětlivé fáze, která může být smrtelná [(Siddiqi H.K et al. .,2020). Cílem jakékoli terapie by bylo zasáhnout v raném stádiu, ať už profylakticky nebo terapeuticky, aby se zabránilo progresi onemocnění do bodu, kdy je nutná mechanická ventilace (MV) nebo dojde k významné dysfunkci orgánů (Richards G et al., 2020 ).

Mezi rizikové faktory špatného výsledku patří vyšší věk, komorbidita (zejména diabetes, hypertenze a srdeční onemocnění), neastmatické respirační onemocnění, obezita, imunosuprese a mužské pohlaví (Williamson et al., 2020). Nezávislé asociace postupujícího věku, mužského pohlaví, chronických respiračních onemocnění (ačkoli ne dobře kontrolovaného astmatu), chronických srdečních a chronických neurologických onemocnění s hospitalizační mortalitou jsou v souladu s jinými mezinárodními zprávami - Je však obtížné určit, proč tyto stavy konkrétně jsou spojeny s úmrtností. (Clohisey S et al., 2019).

Zatímco obecný koncept nadměrného nebo nekontrolovaného uvolňování prozánětlivých cytokinů je dobře znám, skutečná definice toho, co je to hyperzánětlivá reakce nebo „cytokinová bouře“ V této fázi dochází k nevyvážené a exacerbované zánětlivé reakci s uvolněním nádorové nekrózy. faktor (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), jako prozánětlivé mediátory spolu s interleukinem 10 (IL-10) a interferonem β jako mediátory protizánětlivé. Komplexní interakce mezi TNF-α, interleukiny, chemokiny a interferony v SARS-CoV-2 jsou v současné době málo pochopeny; jsou však spojeny a souvisí s významnou virémií (Schultz M.B et al., 2016).

13. února publikoval časopis Journal ofRadiology několik článků o zobrazovacích vlastnostech COVID-19 (Chung M, Bernheim et al., 2019), ale všechny jsou popisné analýzy. V únoru 2020 vydala Čínská radiologická společnost radiologickou diagnózu pneumonie s COVID-19. CT hraje důležitou roli ve screeningu a diagnostice COVID-19. První vydání odborníků (Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020) rozdělilo CT projevy do tří fází: časné, progresivní a těžké podle rozsahu a rysů plicních abnormalit. Neobjasnil však vztah mezi rozsahem zánětu a klinickým obrazem pacienta. případy byly rozděleny do čtyř skupin: minimální, časté, závažné a kritické podle toho, zda se vyskytly klinické příznaky, závažnost zápalu plic, respirační selhání, šok, selhání jiných orgánů atd., a to na základě Plánu diagnostiky a léčby COVID-19 vydané Národní zdravotnickou komisí (7. vydání) (v čínštině) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Mírný typ: mírné klinické příznaky bez pneumonie při zobrazování; (2) běžný typ: horečka, respirační trakt a další symptomy se zápalem plic při zobrazování; (3) těžký typ: respirační tíseň, dechová frekvence ≥ 30krát/min; v klidovém stavu saturace kyslíkem ≤ 93 %; NAD+ je kofaktor nacházející se v každé buňce těla a účastní se mnoha metabolických drah. Je to základní úklidová molekula, která katalyzuje přenos elektronů v metabolických redukčně-oxidačních reakcích a funguje jako elektronový raketoplán při produkci adenosintrifosfátu (ATP).

Sirtuiny jsou starobylou rodinou sedmi NAD+-dependentních deacylázových a mono-ADP-ribosyltransferázových signalizačních proteinů, které se vnitřně podílejí na metabolické regulaci a buněčné homeostáze. Zvláště zajímavý je SIRT1, který downreguluje ADAM 17 (A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17), také nazývaný TNF-α konvertující enzym (TACE), zvýšením exprese TIMP3, genu, který kóduje tkáňový inhibitor metaloproteinázy 3 [] (Fontani F et al., 2017). Tím snižuje hladiny TNF-a, IL-1b a IL-6. Zvýšení TNF-α způsobuje, že SIRT1 down-reguluje ADAM 17, a tím řídí tvorbu TNF-α v negativní zpětnovazební smyčce, která sekundárně ovlivňuje produkci IL-1b a IL-6, které jsou závislé na TNF-α []. ADAM17 je gen kódující proteinázu. TNF-a a cytokinový receptor pro IL-6 musí být proteolyticky štěpeny, aby byly systémově aktivní, a ADAM17 zajišťuje tuto funkci. Pokud exprese ADAM17 není downregulována pomocí SIRT1, uvolňují se TNF-a a IL-6, což má za následek nekontrolovanou hyperzánětlivou reakci, k níž může dojít u COVID-19 (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1 inhibicí ADAM17 a tím TNF-a a IL-6 vykonává protizánětlivou funkci. Upregulace SIRT1 (Shin M.R et al., 2015) přímo snižuje replikaci viru a inhibuje aktivaci ADAM17, čímž se snižuje TNF-α, IL-1b a IL-6. Naopak deplece SIRT1 umožňuje zvýšenou replikaci viru s malou nebo žádnou inhibicí aktivity ADAM17, což způsobuje nekontrolované zvýšení TNF-a, IL-6 a IL-1b. Zatímco zvýšení TNF-α by obvykle zvýšilo aktivitu SIRT1 pro downregulaci ADAM17, v přítomnosti deficitu NAD+ nebo Zn++ by k tomu nedošlo kvůli nedostatečné aktivaci SIRT1, což by způsobilo nekontrolované zvýšení TNF-α.

Zvýšený věk je silným prediktorem nemocniční úmrtnosti související s SARS-CoV-2 po úpravě na komorbiditu U starších pacientů byla také zjištěna nejnižší hladina NAD+ (Xie J. et al., 2015), zatímco naopak, ty s nejnižším rizikem, kojenci a děti mají nejvyšší úroveň.

Oxidační stres také aktivuje enzym závislý na NAD+, poly ADP ribóza polymerázu 1 (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014), hyperaktivita PARP1 má za následek vyčerpání buněčných zásob NAD+, což vede k nedostatku ATP, ztrátě energie a následným buněčná smrt. Tyto procesy mají potenciál posílit prozánětlivou kaskádu.

Nedostatek NAD+ zhoršuje funkci SIRT1 (Guarente L et al., 2014) a její úspěšnou aktivaci. Zatímco extrémní nedostatek niacinu je spojen s rozvojem pelagry, u diabetu dochází k jemnějším poklesům, stárnutí PARP-1 je hojný jaderný enzym, který modifikuje substráty poly(ADP-ribóza)-ylací. PARP-1 má dobře popsané funkce při opravě poškození DNA a funguje také jako kontextově specifický regulátor transkripčního faktoru

Oxidovaný a redukovaný nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+ a NADH) jsou klíčové metabolity v metabolických reakcích. PARP-1 a PARP-2 používají NAD+ jako kofaktor ve své katalytické aktivitě. Kontinuální aktivace PARP může snížit intracelulární hladiny NAD+ o 80 % a zvýšit nikotinamid (NAM). SIRT1 je NAD+-dependentní protein deactelyáza. (P. Bai et al., 2011) Je známo, že snížení NAD+ a zvýšení NAM zajištěné zvýšenou aktivitou PARP koreluje s downregulací aktivity SIRT1 (J Biol Chem et al., 2005) podobně se snižuje aktivace SIRT1 Činnost PARP. Tato pozorování vyvolala čtyři možné přeslechy mezi SIRT1, PARP-1