Sirtuin1 COVID19-potilaissa

Joulukuussa 2019 Wuhanissa, Hubein maakunnassa, Kiinassa on löydetty useita keuhkokuumetapauksia, joihin liittyy kuumetta, yskää ja hengenahdistusta kliinisinä oireina (Huang C et al., 2020). Hengitysnäytteiden koko genomisekvenssin analyysi viittaa että se on uudentyyppinen beetakoronavirus (Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020), joka muistutti vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymän koronavirusta (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020). 11. helmikuuta 2020 Maailman terveysjärjestö (WHO) nimesi sen virallisesti koronavirustaudiksi (COVID-19). COVID-19 voi olla oireeton tai ilmetä kolmessa kliinisessä vaiheessa, alkuvaiheessa ylempien hengitysteiden infektio, jonka jälkeen muutama potilas etenee keuhkokuumevaiheeseen ja vielä pienempi osa hyperinflammatoriseen vaiheeseen, joka voi olla tappava [(Siddiqi H.K et al. ., 2020). Minkä tahansa terapian tavoitteena olisi puuttua varhaisessa vaiheessa, joko ennaltaehkäisevästi tai terapeuttisesti, estääkseen taudin etenemisen pisteeseen, jossa tarvitaan mekaanista ventilaatiota (MV) tai ilmenee merkittäviä elinten toimintahäiriöitä (Richards G et al., 2020). ).

Huonon lopputuloksen riskitekijöitä ovat vanhempi ikä, liitännäissairaudet (erityisesti diabetes, verenpainetauti ja sydänsairaus), ei-astmaattinen hengitystiesairaus, liikalihavuus, immunosuppressio ja miessukupuoli (Williamson et al., 2020). Ikääntymisen, miesten sukupuolen, kroonisten hengityselinten sairauksien (vaikka ei hyvin hallinnassa astman), kroonisen sydänsairauden ja kroonisen neurologisen sairauden sekä sairaalakuolleisuuden riippumattomat yhteydet ovat linjassa muiden kansainvälisten raporttien kanssa - On kuitenkin vaikeaa määrittää, miksi nämä sairaudet liittyvät erityisesti kuolleisuuteen. (Clohisey S et al., 2019).

Vaikka yleinen käsite tulehdusta edistävien sytokiinien liiallisesta tai hallitsemattomasta vapautumisesta on hyvin tunnettu, todellinen määritelmä hyperinflammatoriselle vasteelle tai "sytokiinimyrskylle" Tässä vaiheessa esiintyy epätasapainoinen ja pahentunut tulehdusreaktio, jossa vapautuu kasvainnekroosia. tekijä (TNF-α), interleukiini 1β (IL-1β), interleukiini 6 (IL-6) proinflammatorisina välittäjinä yhdessä interleukiini 10:n (IL-10) ja interferonin kanssa anti-inflammatorisina välittäjäaineina. Monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia TNF-a:n, interleukiinien, kemokiinien ja interferonien välillä SARS-CoV-2:ssa ymmärretään tällä hetkellä huonosti; ne kuitenkin liittyvät merkittävään viremiaan ja liittyvät siihen (Schultz M.B et al., 2016).

The Journal ofRadiology on julkaissut 13. helmikuuta useita artikkeleita COVID-19:n kuvantamisominaisuuksista (Chung M, Bernheim et al., 2019), mutta ne kaikki ovat kuvailevia analyyseja. Helmikuussa 2020 Kiinan radiologiayhdistys julkaisi radiologisen diagnoosin COVID-19-keuhkokuumeesta. TT:llä on tärkeä rooli COVID-19:n seulonnassa ja diagnosoinnissa. Asiantuntijoiden ensimmäinen painos (Lei J, Li J, Li X, Qi X ym., 2020) jakoi TT-oireet kolmeen vaiheeseen: varhaiseen, etenevään ja vaikeaan keuhkojen poikkeavuuksien laajuuden ja ominaisuuksien mukaan. Se ei kuitenkaan selventänyt suhdetta tulehduksen laajuuden ja potilaan kliinisen esityksen välillä. COVID-19:n diagnoosi- ja hoitosuunnitelman perusteella tapaukset jaettiin neljään ryhmään: minimaaliset, yleiset, vakavat ja kriittinen. julkaissut National Health Commission (7. painos) (kiinaksi) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Lievä tyyppi: lievät kliiniset oireet ilman keuhkokuumetta kuvantamisessa; (2) yleinen tyyppi: kuume, hengitystie ja muut keuhkokuumeen oireet kuvantamisessa; (3) vakava tyyppi: hengitysvaikeus, hengitystiheys ≥ 30 kertaa/min; lepotilassa happisaturaatio ≤ 93 %; NAD+ on kofaktori, joka löytyy jokaisesta kehon solusta, ja se osallistuu useisiin aineenvaihduntareitteihin. Se on perustavanlaatuinen taloudenhoitomolekyyli, joka katalysoi elektronien siirtoa metabolisissa pelkistys-hapetusreaktioissa ja toimii elektronisukkulana adenosiinitrifosfaatin (ATP) tuotannossa.

Sirtuiinit ovat ikivanha perhe, jossa on seitsemän NAD+-riippuvaista deasylaasi- ja mono-ADP-ribosyylitransferaasisignalointiproteiinia, jotka osallistuvat olennaisesti aineenvaihdunnan säätelyyn ja solujen homeostaasiin. Erityisen kiinnostava on SIRT1, joka vaimentaa ADAM 17:ää (A disintegriinin ja metalloproteinaasin domeeni 17), jota kutsutaan myös TNF-α:ta konvertoivaksi entsyymiksi (TACE), lisäämällä TIMP3:n ekspressiota, geenin, joka koodaa kudoksen metalloproteinaasin estäjää 3 [] (Fontani F et). al., 2017). Näin tehdessään se alentaa TNF-a-, IL-1b- ja IL-6-tasoja. TNF-a:n lisääntyminen saa SIRT1:n säätelemään ADAM 17:ää alaspäin, mikä säätelee TNF-a:n muodostumista negatiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa, joka vaikuttaa toissijaisesti IL-1b:n ja IL-6:n tuotantoon, jotka ovat riippuvaisia ​​TNF-a:sta []. ADAM17 on proteinaasia koodaava geeni. TNF-a ja IL-6:n sytokiinireseptori on pilkkottava proteolyyttisesti, jotta ne olisivat systeemisesti aktiivisia, ja ADAM17 tarjoaa tämän toiminnon. Jos SIRT1 ei vähennä ADAM17:n ilmentymistä, TNF-α ja IL-6 vapautuvat, mikä johtaa hallitsemattomaan hyperinflammatoriseen vasteeseen, kuten voi esiintyä COVID-19:n yhteydessä (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1 suorittaa ADAM17:n ja siten TNF-a:n ja IL-6:n estämisen vuoksi tulehdusta ehkäisevän toiminnan. SIRT1:n lisääntynyt säätely (Shin M.R et al., 2015) vähentää suoraan viruksen replikaatiota ja estää ADAM17:n aktivaatiota, mikä vähentää TNF-a:n, IL-1b:n ja IL-6:n määrää. Sitä vastoin SIRT1:n ehtyminen mahdollistaa lisääntyneen viruksen replikaation ADAM17-aktiivisuuden vain vähän tai ei ollenkaan, mikä aiheuttaa TNF-α:n, IL-6:n ja IL-1b:n hallitsemattomia lisäyksiä. Vaikka TNF-a:n lisääntyminen yleensä lisää SIRT1-aktiivisuutta ADAM17:n säätelemiseksi, NAD+:n tai Zn++:n puutteen läsnä ollessa, tämä ei tapahtuisi SIRT1:n riittämättömän aktivaation vuoksi, mikä aiheuttaa TNF-a:n hallitsemattoman kasvun.

Iän nousu ennustaa vahvasti SARS-CoV-2:een liittyvää sairaalakuolleisuutta liitännäissairauksien mukauttamisen jälkeen. Vanhemmilla potilailla on myös havaittu olevan alhaisimmat NAD+-tasot (Xie J. et al., 2015), kun taas päinvastoin pienimmän riskin omaavilla, vauvoilla ja lapsilla riskitaso on korkein.

Oksidatiivinen stressi aktivoi myös PARP1:n NAD+-riippuvaisen entsyymin, poly-ADP-riboosipolymeraasi 1:n (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014). Yliaktiivisuus johtaa solujen NAD+-poolien ehtymiseen, mikä johtaa ATP-puutteeseen, energian menetykseen ja sitä seuraavaan solukuolema. Näillä prosesseilla on potentiaalia tehostaa tulehdusta edistävää kaskadia.

NAD+-puutos heikentää SIRT1-toimintaa (Guarente L et al., 2014) ja sen onnistunutta aktivointia. Vaikka äärimmäinen niasiinin puutos liittyy pellagran kehittymiseen, diabeteksessa tapahtuu hienovaraisempia laskuja, ikääntyvä PARP-1 on runsas ydinentsyymi, joka modifioi substraatteja poly(ADP-riboosi)-ylaatiolla. PARP-1:llä on hyvin kuvatut toiminnot DNA-vaurion korjaamisessa ja se toimii myös transkriptiotekijän kontekstikohtaisena säätelijänä

Hapetettu ja pelkistynyt nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+ ja vastaavasti NADH) ovat tärkeitä metaboliitteja metabolisissa reaktioissa. PARP-1 ja PARP-2 käyttävät NAD+:a kofaktorina katalyyttisessä aktiivisuudessaan. Jatkuva PARP-aktivointi voi vähentää solunsisäisiä NAD+-tasoja 80 % ja nostaa nikotiiniamidia (NAM). SIRT1 on NAD+-riippuvainen proteiinideaktelaasi. (P. Bai et al., 2011) On tiedetty, että lisääntyneen PARP-aktiivisuuden takaama NAD+:n väheneminen ja NAM:n lisääntyminen korreloi SIRT1-aktiivisuuden heikkenemisen kanssa (J Biol Chem et al., 2005) samoin kuin SIRT1:n aktivaatio vähensi. PARP-toimintaa. Nämä havainnot herättivät neljä mahdollista ylikuulumista SIRT1:n ja PARP-1:n välillä