- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT04907916
Sirtuin1 i COVID19-patienter
Den NAD-afhængige deacetylase-aktivitet af Sirtuin1 i COVID19-patienter
- Evaluer serumniveauet af NAD, Sirtuin1, ADAM17 og PARP1 hos covid19-patienter
- Undersøg sammenhængen mellem målte biomarkører og hinanden
- Undersøg sammenhængen mellem målte biomarkører og hinanden og deres sammenhæng med covid19 sværhedsgrad og udfald, som kan hjælpe med terapi og forebyggelse af sygdomskomplikationer (cytokinstorm)
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
December 2019 er der fundet en række tilfælde af lungebetændelse med feber, hoste og dyspnø som kliniske manifestationer i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina (Huang C et al., 2020) Analysen af hele genomsekvensen af respiratoriske prøver tyder på at det er en ny type betacoronavirus (Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020), som lignede alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus (SARS-CoV)] (Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020). Den 11. februar 2020 gav Verdenssundhedsorganisationen (WHO) den officielt navnet coronavirus sygdom (COVID-19). COVID-19 kan være asymptomatisk eller manifestere sig i 3 kliniske faser, en indledende øvre luftvejsinfektion, hvor nogle få patienter derefter udvikler sig til en pneumonisk fase, og et endnu mindre antal til den hyperinflammatoriske fase, som kan være dødelig [(Siddiqi H.K et al. ., 2020). Målet med enhver terapi ville være at gribe ind på et tidligt stadium, enten profylaktisk eller terapeutisk, for at forhindre progression af sygdommen til et punkt, hvor mekanisk ventilation (MV) er påkrævet, eller der opstår betydelig organdysfunktion (Richards G et al., 2020) ).
Risikofaktorer for et dårligt resultat omfatter ældre alder, komorbiditet (især diabetes, hypertension og hjertesygdom), ikke-astmatisk luftvejssygdom, fedme, immunsuppression og mandligt køn (Williamson et al., 2020). De uafhængige sammenslutninger af fremskreden alder, mandligt køn, kroniske luftvejslidelser (dog ikke velkontrolleret astma), kronisk hjertesygdom og kronisk neurologisk sygdom med hospitalsdødelighed er på linje med andre internationale rapporter - Det er dog vanskeligt at afgøre, hvorfor disse tilstande er specifikt forbundet med dødelighed.(Clohisey S et al., 2019).
Mens det generelle koncept for en overdreven eller ukontrolleret frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner er velkendt, er en egentlig definition af, hvad en hyperinflammatorisk respons eller "Cytokin Storm" I denne fase er der en ubalanceret og forværret inflammatorisk respons med frigivelsen af tumornekrose faktor (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), som pro-inflammatoriske mediatorer sammen med interleukin 10 (IL-10) og interferon β som anti-inflammatoriske mediatorer. De komplekse interaktioner mellem TNF-α, interleukinerne, kemokinerne og interferonerne i SARS-CoV-2 er i øjeblikket dårligt forstået; dog er de forbundet med og relateret til en signifikant viræmi (Schultz M.B et al., 2016).
13. februar har tidsskriftet for radiologi offentliggjort adskillige artikler om billeddannelsesegenskaberne ved COVID-19 (Chung M, Bernheim et al., 2019), men alle er deskriptive analyser. I februar 2020 udstedte Chinese Society of Radiology den radiologiske diagnose af lungebetændelse med COVID-19. CT spiller en vigtig rolle i screening og diagnosticering af COVID-19. Den første udgave af eksperterne (Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020) inddelte CT-manifestationer i tre stadier: tidlige, progressive og alvorlige i overensstemmelse med omfanget og karakteristikaene af de pulmonale abnormiteter. Den afklarede dog ikke sammenhængen mellem omfanget af inflammation og den kliniske præsentation af patienten. tilfælde blev opdelt i fire grupper: minimal, almindelig, svær og kritisk alt efter om der var kliniske symptomer, sværhedsgraden af lungebetændelse, respirationssvigt, shock, anden organsvigt osv., baseret på diagnose- og behandlingsplanen for COVID-19 udstedt af National Health Commission (7. udgave) (på kinesisk) (Fang Y, Zhang H et al., 2019). (1) Mild type: milde kliniske symptomer uden lungebetændelse ved billeddannelse; (2) almindelig type: feber, luftveje og andre symptomer med lungebetændelse i billeddiagnostik; (3) svær type: åndedrætsbesvær, åndedrætsfrekvens ≥ 30 gange/min; i hviletilstand, iltmætning ≤ 93%; NAD+ er en cofaktor, der findes i hver celle i kroppen, og den er involveret i flere metaboliske veje. Det er et grundlæggende husholdningsmolekyle, der katalyserer elektronoverførsel i metaboliske reduktions-oxidationsreaktioner, og fungerer som en elektron-shuttle i produktionen af adenosintrifosfat (ATP).
Sirtuins er en gammel familie af syv NAD+-afhængige deacylase- og mono-ADP-ribosyltransferase-signalproteiner, der er uløseligt involveret i metabolisk regulering og cellulær homeostase. Af særlig interesse er SIRT1, som nedregulerer ADAM 17 (A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17), også kaldet TNF-α-konverterende enzym (TACE), ved at øge ekspressionen af TIMP3 genet, der koder for vævsmetalloproteinase-hæmmer 3 [] (Fontani F et al., 2017). Ved at gøre det reducerer det niveauerne af TNF-α, IL-1b og IL-6. En stigning i TNF-α får SIRT1 til at nedregulere ADAM 17 og derved kontrollere TNF-α-dannelsen i en negativ feedback-loop, der sekundært påvirker IL-1b og IL-6 produktion, som er afhængige af TNF-α []. ADAM17 er et proteinase-kodende gen. TNF-a og cytokinreceptoren for IL-6 skal spaltes proteolytisk for at være systemisk aktive, og ADAM17 giver denne funktion. Hvis ADAM17-ekspression ikke nedreguleres af SIRT1, frigives TNF-α og IL-6, hvilket resulterer i en ukontrolleret hyperinflammatorisk respons, som kan forekomme med COVID-19 (Cardellini M et al., 2009). SIRT 1, ved inhibering af ADAM17 og dermed TNF-α og IL-6, udfører en anti-inflammatorisk funktion. Opregulering af SIRT1 (Shin M.R et al., 2015) nedsætter direkte viral replikation og hæmmer aktiveringen af ADAM17, hvorved TNF-α, IL-1b og IL-6 reduceres. Omvendt muliggør udtømning af SIRT1 øget viral replikation med ringe eller ingen inhibering af ADAM17-aktivitet, hvilket forårsager ukontrollerede stigninger i TNF-α, IL-6 og IL-1b. Mens en stigning i TNF-α normalt ville øge SIRT1-aktiviteten for at nedregulere ADAM17, i nærvær af en mangel på NAD+ eller Zn++, ville dette ikke forekomme på grund af utilstrækkelig aktivering af SIRT1, hvilket forårsager en ukontrolleret stigning i TNF-α.
Øget alder er en stærk prædiktor for SARS-CoV-2-associeret dødelighed på hospitalet efter justering for komorbiditet Ældre patienter er også blevet identificeret som havende de laveste niveauer af NAD+ (Xie J. et al., 2015), mens omvendt, dem med den laveste risiko, spædbørn og børn har de højeste niveauer.
Oxidativ stress aktiverer også det NAD+-afhængige enzym, poly ADP-ribosepolymerase 1 (PARP1) (Yoo C.-Het al., 2014) hyperaktivitet af PARP1 resulterer i udtømning af cellulære NAD+-puljer, hvilket fører til ATP-mangel, energitab og efterfølgende celledød. Disse processer har potentialet til at forbedre den pro-inflammatoriske kaskade.
NAD+-mangel forringer SIRT1-funktionen (Guarente L et al., 2014) og dens succesfulde aktivering. Mens ekstrem niacinmangel er forbundet med udviklingen af pellagra, forekommer mere subtile fald i diabetes, ældning PARP-1 er et rigeligt nukleart enzym, der modificerer substrater ved poly(ADP-ribose)-ylering. PARP-1 har velbeskrevne funktioner i DNA-skadereparation og fungerer også som en kontekstspecifik regulator af transkriptionsfaktor
Oxideret og reduceret nikotinamid-adenindinukleotid (henholdsvis NAD+ og NADH) er afgørende metabolitter i metaboliske reaktioner. PARP-1 og PARP-2 bruger NAD+ som en cofaktor i deres katalytiske aktivitet. Kontinuerlig PARP-aktivering kan reducere intracellulære niveauer af NAD+ med 80 % og øger nikotinamid (NAM). SIRT1 er en NAD+-afhængig proteindeaktelyase. (S. Bai et al., 2011) Det har været kendt, at faldet af NAD+ og stigningen af NAM sikret ved øget PARP-aktivitet korrelerer med en nedregulering af SIRT1-aktivitet (J Biol Chem et al., 2005) på samme måde reducerede aktiveringen af SIRT1 PARP aktivitet. Disse observationer rejste fire mulige krydstaler mellem SIRT1, PARP-1
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Hayam helmy mohamed, master degree
- Telefonnummer: 01097635337
- E-mail: hayamhelmy94@gmail.com
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: ragaa hamdy mohamed, professor
- Telefonnummer: 01063492008
- E-mail: ragaa-2002@yahoo.com
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patient voksen alder 18 år og derover (højere forekomst) præsenteret for Assiut Universitetshospital fra 1. december 2020 til 30. marts 2021 (vinter 2021-sek. bølge)
- Mistænkt for covid19 på grund af tilstedeværelsen af symptomer, der tyder på lungebetændelse (feber >38) og mindst et af følgende symptomer: hoste, dyspnø, takpnø eller hypoxi
- har gennemgået RT-PCR (bekræftet positiv PCR)
- CT af brystet inden for 5 dage efter den første PCR
Ekskluderingskriterier:
- Sager under 18 år
- Sager udtrykker en afvigelse fra brugen af deres data i syudy
- Kræftpatienter (påvirker resultatet af undersøgelsen, da de har forstyrret niveauet af disse biomarkører)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Andet
- Tidsperspektiver: Andet
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Sirtuin1 i COVID19
Tidsramme: 1 år
|
Den NAD-afhængige deacetylaseaktivitet af Sirtuin1 i COVID19
|
1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, Cui J, Xu W, Yang Y, Fayad ZA, Jacobi A, Li K, Li S, Shan H. CT Imaging Features of 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020 Apr;295(1):202-207. doi: 10.1148/radiol.2020200230. Epub 2020 Feb 4.
- Cardellini M, Menghini R, Martelli E, Casagrande V, Marino A, Rizza S, Porzio O, Mauriello A, Solini A, Ippoliti A, Lauro R, Folli F, Federici M. TIMP3 is reduced in atherosclerotic plaques from subjects with type 2 diabetes and increased by SirT1. Diabetes. 2009 Oct;58(10):2396-401. doi: 10.2337/db09-0280. Epub 2009 Jul 6.
- Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2072-85. doi: 10.1101/gad.227439.113. Review.
- Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012. Epub 2020 Mar 20. No abstract available.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- SIRTUIN1 in COVID19
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Covid19
-
Henry Ford Health SystemAfsluttet
-
Ricardo Pereira MestreInstitute of Oncology Research (IOR); Istituto Cantonale di PatologiaAfsluttet
-
Instituto de Investigación Hospital Universitario...Instituto de Salud Carlos III; Spanish Clinical Research Network - SCReNAktiv, ikke rekrutterende
-
Inmunova S.A.Hospital Italiano de Buenos Aires; Laboratorio Elea Phoenix S.A.; Hospital... og andre samarbejdspartnereAfsluttet
-
Manchester University NHS Foundation TrustUniversity of ManchesterAfsluttet
-
Rush University Medical CenterHospital Civil de GuadalajaraAfsluttetCovid19Forenede Stater, Mexico
-
Evelyne D.TrottierAfsluttet
-
Sinovac Research and Development Co., Ltd.Afsluttet
-
Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd.Shanghai Public Health Clinical CenterAfsluttet
-
Anavasi DiagnosticsIkke rekrutterer endnu