ACT-GLOBAL アダプティブ プラットフォーム トライアル内の ACT-GLOBAL 血栓溶解症 (ACT-WHEN-001) ドメイン (ACT-WHEN)

背景と理論的根拠:

テネクテプラーゼは、世界中の病院で AIS 患者にとって IVT の第一選択となっています。その作用機序はよく特徴付けられています。単回ボーラス投与には、アルテプラーゼ (0.9 mg/kg、最大 2 mg/kg) に比べて重要な実際的な利点があります。 90mg;用量の 10% をボーラスとして投与し、その後 60 分間かけて注入します)。試験では、アルテプラーゼと比較して有効性が劣っておらず、大血管閉塞患者において潜在的に優れていることが示されています。そしてそれは国内および国際的なガイドラインによって承認されています。 アルテプラーゼは、欧州医療庁によって最近承認されたテネクテプラーゼ（0.25 mg/kg 体重）とともに一部の国で AIS 治療用として規制当局が承認した唯一の IVT であり続けていますが、これは来年にかけて引き続き変化すると予想されます。 現在の証拠は、テネクテプラーゼが AIS においてアルテプラーゼと同等に安全であり、潜在的により有効であることを示しています。

最適なテネクテプラーゼの投与量:

急性脳卒中の臨床試験では、0.1～0.4mg/kgの範囲の用量のテネクテプラーゼが試験され、0.25mg/kg体重のテネクテプラーゼ用量が、標準用量のアルテプラーゼ(0.9mg/kg体重)と同等の有効性を示した。 標準用量のアルテプラーゼと比較した場合、3,000 人の患者を登録した大規模な ENCHANTED 試験では、標準用量の 2/3 用量のアルテプラーゼの方が安全性が高く、有効率も同様であることが示唆されましたが、統計的な非劣性は示せませんでした。 この低用量のアルテプラーゼは、多くのアジア諸国で標準治療として使用されています。 最近完了した AcT 試験の結果では、テネクテプラーゼ (0.25 mg/kg 体重) と標準用量のアルテプラーゼ (0.9 mg/kg 体重) の有効性と安全性が同様であることが示されており、0.25 mg/kg 体重のテネクテプラーゼが新たな世界標準となりつつあります。静脈内血栓溶解療法の標準品。 しかし、テネクテプラーゼの静脈内投与研究では、ENCHANTED試験のような低用量（標準用量の2/3）テネクテプラーゼの有効性と安全性を、広範な急性脳卒中患者集団で試験していない。 5件の臨床試験のネットワークメタアナリシスでは、テネクテプラーゼの静脈内投与では0.25mg/kgで有効性が高く、0.4mg/kgと比較して0.1mg/kgで安全性が高いことが示唆されたが、そのようなデータが入手できるのは3回のみである。 Canada Stroke Best Practices、European Stroke Organisation のガイドライン、および複数の国内ガイドラインでは、4.5 時間以内の急性脳卒中に対してテネクテプラーゼの静脈内投与量を 0.25 mg/kg から最大 25 mg まで推奨していますが、血栓溶解療法により理論的にはより高い脳卒中リスクが生じる可能性がある特定のシナリオがあります。出血性合併症の可能性があるため、より低用量のテネクテプラーゼ (0.18 mg/kg) によるより慎重なアプローチが必要です。 この低用量のテネクテプラーゼ (0.25 mg/kg と 0.1 mg/kg の中間、標準用量のテネクテプラーゼの約 2/3) は、多くの患者リスク グループにおいて有効性と安全性の最適なバランスを提供する可能性があります。

最近の DOAC の摂取:

これは現在、IVT が実施されない最も一般的な理由の 1 つであり、AIS を呈する全患者の約 6% に存在します。 2014年から2019年に実施された大規模な前向きマルチサイト全国スイス脳卒中登録では、IVTの対象となる可能性のあるAISおよび既知の心房細動（AF）患者のうち、466人（18％）がDOACを受けており、247人（9.5％）がDOACを受けていたことが示されている。 ) はワルファリン抗凝固療法を受けており、患者の数と年齢、DOAC 使用の適応症は時間の経過とともに急速に増加しました。 これとは別に、最近発表された大規模な国際レジストリと他の観察研究のメタ分析では、アルテプラーゼ投与後 48 時間以内の DOAC の事前摂取は ICH のリスク増加と関連しないことが示されています。 これまで、これらの患者において、テネクテプラーゼ標準用量の IVT と低用量のテネクテプラーゼとテネクテプラーゼなしの IVT を無作為化して比較した研究はありません。

EVT の資格:

EVT は、過去 10 年間で AIS 治療における最大の進歩であり、通常、脳循環の近位の大きな血管を標的とした頭蓋内閉塞を患う患者に使用されます。 このような患者では 90% もの高い再灌流率が達成され、改善された転帰を達成するために必要な治療回数は 2.6 回と低くなります。 技術、テクニック、オペレーターの経験が向上することで、再灌流率は向上し続けています。 逆に、大血管閉塞がある場合、IVT による再開通率が低いこと（EVT 率の 3 分の 1 およびそれ以降）がデータにより示されており、これらの患者における IVT の有用性について懸念が生じています。 最近のデータのメタ分析では、EVT 単独は、標準用量のアルテプラーゼとそれに続く EVT を併用する IVT よりも劣っていないと結論付けられました。 95% 信頼区間 (CI) の下限は -2% であり 34、症候性脳内出血の発生率は、EVT 単独に比べて IVT+EVT を提供された患者で 1% 高かった。 しかし、最近の IRIS 協力による患者レベルのメタ分析では、EVT センターに直接来院した患者における IVT (アルテプラーゼ併用) と EVT と比較した EVT 単独の非劣性は証明されませんでした。 これらの患者において、EVT前のIVTとテネクテプラーゼとEVT単独（EVTが失敗した場合の救済IAテネクテプラーゼ）を比較した研究や、標準用量と低用量のテネクテプラーゼを比較した研究はない。 私たちの調査では、EVTの対象となる患者に対してテネクテプラーゼによる血栓溶解療法をいつどのように使用するかについて、医師が依然として不確実であることが示されています。

高齢者、虚弱者、併存疾患のある方：

年齢は、AIS の転帰にとって最も重要な予後因子の 1 つです。 複数の研究では、高齢になると転帰が悪く、IVT による ICH のリスクが増加することが示されています。 ICHのリスクを高める腎不全、糖尿病、脳小血管疾患、遠隔脳梗塞などの基礎疾患は、現代の脳画像検査でより頻繁に検出され、高齢者でより一般的です。 しかし、高齢者は急性脳卒中治験から除外されることが多く、たとえばアルテプラーゼの最初のNINDS治験では80歳以上の被験者のみが参加しており、その後の有効性を確立しようとしたECASS III治験でも同様の数字が示された。 3 ～ 4.5 時間の時間枠で IVT を測定します。 この年齢層における IVT のランダム化データのほとんどは、1,711 人の高齢患者を含む IST-3 試験から得られたものです。高齢者におけるIVTの有効性に関する残りのデータは、レジストリ研究から得られます（例： SITS、VISTA、SPOTRIAS)、すべてアルテプラーゼ上にあります。 ENCHANTED 試験と AcT 試験では、年齢による治療効果に大きな不均一性はありませんでした。 ガイドラインは高齢者に対するIVTの使用を推奨しているが、ICHのリスクを考慮して慎重にIVTの適用を認めており、症状発現から遅れて現れた患者に対する有効性に関する証拠のグレードは低いとしている。 テネクテプラーゼの用量を減らすと、AIS の高齢者に対してより安全で効果的な戦略が提供される可能性があります。

亜急性に見える梗塞、小さな動脈内血栓がある、またはベースライン画像で目に見える閉塞がない患者：

最新の脳卒中画像技術は、臨床判断のみと比較して、IVT を伴う ICH のリスクをより適切に特徴付けることができます。 亜急性に見える梗塞（非造影CTで中等度から重度の低減衰を示す脳領域）は、脳卒中発症後の早期に見られ、重度の虚血を意味します。 それらは、ICH の高いリスクと関連しています。他の研究では、このように ICH リスクが高くても、IVT の利点は依然として残ることが示されています。 動脈内血栓が小さい患者は、血栓が大きい患者よりも IVT で良好に再開通します。 ENCHANTED 試験では、CT 血管造影で閉塞が小さいかまったく見えない患者は、標準用量のアルテプラーゼと比較して低用量のアルテプラーゼで良好な成績を収めました。 IST-3試験のサブグループ解析では、ベースラインのCTまたはMR血管造影で目に見える閉塞がなかった患者は、標準用量のアルテプラーゼを使用した場合、保存的治療を行った場合よりも最も悪かった。 画像評価によるリスクが潜在的に高い場合、または血栓負荷自体が低い場合に、テネクテプラーゼによる血栓溶解のリスクと利点（標準用量と低用量テネクテプラーゼ）を評価した研究はありません。

認知症患者：

認知症自体は、急性虚血性脳卒中を呈する患者に対するIVTの禁忌ではないが、これらの患者は、認知症が神経学的評価を混乱させる可能性があるか、予後が非常に不良で治療効果を判定できないため、血栓溶解に関するほとんどの臨床試験に含まれていない。可能。 さらに、認知症と因果的に関連する一般的な状態には、過去の脳卒中やアミロイド血管症に関連する微小出血が含まれるため、血栓溶解を伴う ICH のリスクについての懸念が生じています。 カナダ脳卒中ネットワークの登録データを分析した傾向スコア一致分析では、IVTを実施した場合の脳内出血のリスク、死亡率、退院時の障害について、認知症のある人とない人の間に差は見られなかった。 しかし、全国入院患者サンプル研究では、IVTを受けた患者において認知症は症候性ICHのリスク増加と関連していた。 特に既存の認知症/認知障害に関連したテネクテプラーゼによるIVTの最適用量に関するランダム化データは不足しています。

他の患者グループ:

他にも証拠のギャップが存在する患者グループは数多くあり、ガイドラインでは IVT に関していくつかの推奨事項が示されていますが、医師は依然として不確実性を抱えています。 これらには、来院時に血糖値や血圧が高い人、重度の腎機能障害がすでにある人、または機能障害のある人が含まれます。 これらの症状の中には、他の症状よりも蔓延しているものもあります。一部の患者はこれらの症状を複数抱えています。 これらの患者の多くについて、医師の不確実性は、単に症状の有無だけでなく、症状の程度や範囲によっても異なります。 人種および民族の違いも、IVT 後の ICH のリスクに関係していることが指摘されています。 黒人とアジア人は、ヒスパニック系や白人よりもＩＣＨのリスクが高いと考えられます。 性差は存在し、他のすべての変数を調整した後でも、女性は IVT の提供が少なく（一部の研究では男性より 10% 少ない）行われています。

上記のさまざまな患者の状態におけるテネクテプラーゼによる血栓溶解療法の用量と安全性に関する大規模な適応的ランダム化臨床試験から得られたデータは、医師の信頼を高め、静脈内血栓溶解療法のより適切かつ迅速な利用につながる可能性があり、その結果、患者の転帰全体の改善に役立つ可能性があります。