ACT-GLOBAL 自适应平台试验中的 ACT-GLOBAL 溶栓 (ACT-WHEN-001) 领域 (ACT-WHEN)

背景和理由：

替奈普酶已成为世界各地医院 AIS 患者 IVT 的首选：其作用机制已明确；单次推注给药比阿替普酶（0.9 mg/kg，最大 100 mg/kg）具有重要的实际优势。 90毫克； 10% 的剂量以推注形式给予，然后在 60 分钟内输注）；试验表明，与阿替普酶相比，其疗效并不逊色，在大血管闭塞患者中具有潜在优势；它得到了国家和国际准则的认可。 虽然阿替普酶仍然是欧洲医疗机构最近批准的替奈普酶（0.25 mg/kg 体重）的一些国家中唯一获得监管机构批准用于治疗 AIS 的 IVT，但预计这种情况将在明年继续发生变化。 目前的证据表明替奈普酶在 AIS 中与阿替普酶一样安全，并且可能更有效。

替奈普酶的最佳剂量：

在急性中风临床试验中测试了替奈普酶剂量范围为0.1至0.4mg/kg，其中0.25mg/kg体重的替奈普酶剂量显示出与标准剂量阿替普酶（0.9mg/kg体重）相当的功效。 与标准剂量阿替普酶相比，招募了 3000 名患者的大型 ENCHANTED 试验表明，2/3 标准剂量阿替普酶具有更好的安全性，有相似的有效率，但未能显示统计学上的非劣效性。 这种较低剂量的阿替普酶在许多亚洲国家被用作标准治疗。 最近完成的 AcT 试验结果显示，替奈普酶（0.25 毫克/公斤体重）与标准剂量阿替普酶（0.9 毫克/公斤体重）的疗效和安全性相似，0.25 毫克/公斤体重的替奈普酶正在成为新的全球药物静脉溶栓标准。 然而，静脉注射替奈普酶的剂量研究尚未测试低剂量（2/3 标准剂量）替奈普酶（如 ENCHANTED 试验）在广泛的急性卒中患者群体中的有效性和安全性。 对五项临床试验的网络荟萃分析表明，与仅有的三种剂量的 0.4mg/kg 相比，0.25mg/kg 静脉注射替奈普酶的疗效更好，0.1mg/kg 的安全性也更好。 虽然加拿大中风最佳实践、欧洲中风组织指南和多个国家指南建议，对于 4.5 小时内的急性中风，静脉注射替奈普酶剂量为 0.25 毫克/公斤，最多 25 毫克，但在某些情况下，溶栓可能会带来更高的理论风险。出血并发症，需要更谨慎地使用较低剂量的替奈普酶（0.18 mg/kg）。 这种较低剂量的替奈普酶（介于 0.25 mg/kg 和 0.1 mg/kg 之间，约为标准剂量替奈普酶的 2/3）可能会为许多患者风险群体提供疗效和安全性的最佳平衡。

最近摄取 DOAC：

这是目前不进行 IVT 的最常见原因之一，约 6% 的 AIS 患者存在这种情况。 2014-2019 年进行的大型前瞻性多地点国家瑞士卒中登记显示，在所有可能符合 IVT 资格的 AIS 和已知心房颤动 (AF) 患者中，466 名 (18%) 接受了 DOAC，247 名 (9.5%) 接受了 DOAC。 ）患者既往接受华法林抗凝治疗，患者数量和年龄以及使用 DOAC 的指征随着时间的推移迅速增加。 另外，最近发表的一项大型国际登记和对其他观察性研究的荟萃分析表明，在阿替普酶治疗 48 小时内预先摄入 D​​OAC 与 ICH 风险增加无关。 迄今为止，还没有研究在这些患者中以随机方式比较使用标准剂量替奈普酶、低剂量替奈普酶和不使用替奈普酶的 IVT。

EVT 资格：

EVT 是过去十年中 AIS 治疗的最大进步，用于目标颅内闭塞（通常位于脑循环近端大血管）的患者。 此类患者的再灌注率高达 90%，而实现改善结果所需治疗的人数低至 2.6 人。 随着更好的技术、技巧和操作者经验，再灌注率不断提高。 相反，数据表明，在存在大血管闭塞的情况下，IVT 的再通率较低（EVT 率的三分之一及以后），这引起了人们对 IVT 在这些患者中的效用的担忧。 对最近数据的荟萃分析得出的结论是，单独使用 EVT 并不劣于使用标准剂量阿替普酶后再进行 EVT 的 IVT； 95% 置信区间 (CI) 的下限为 -2%；34 并且接受 IVT+EVT 的患者的症状性脑出血发生率比单独接受 EVT 的患者高 1%。 然而，最近的 IRIS 合作患者水平荟萃分析并未证实，在直接就诊于 EVT 中心的患者中，单独 EVT 与 IVT（阿替普酶）加 EVT 相比具有非劣效性。 没有研究在这些患者中比较 EVT 前使用替奈普酶的 IVT 与单独 EVT（如果 EVT 失败，则使用 IA 替奈普酶救援），也没有比较标准剂量与低剂量替奈普酶。 我们的调查显示，医生对于如何以及何时对符合 EVT 资格的患者使用替奈普酶溶栓仍持不确定态度。

年老体弱者及有合并症者：

年龄是 AIS 最重要的预后因素之一。 多项研究表明，年龄较大与预后不良有关，并且 IVT 导致脑出血的风险增加。 肾衰竭、糖尿病、脑小血管疾病和远端脑梗塞等潜在疾病会增加脑出血的风险，现代脑成像更容易检测到这些疾病，并且在老年人中更常见。 然而，老年人经常被排除在急性卒中试验之外，例如在最初的阿替普酶 NINDS 试验中，仅纳入了 69 名 80 岁以上的受试者，随后旨在确定疗效的 ECASS III 试验中也有类似的数据3-4.5小时时间窗口内的IVT。 该年龄组 IVT 的大部分随机数据来自 IST-3 试验，其中包括 1,711 名老年患者；关于老年人 IVT 有效性的其余数据来自登记研究（例如 SITS、VISTA 和 SPOTRIAS），均使用阿替普酶。 在 ENCHANTED 和 ActT 试验中，不同年龄的治疗效果没有显着异质性。 尽管指南建议在老年人中使用 IVT，但他们对此进行了谨慎的考虑，以考虑 ICH 的风险，并对症状出现较晚的患者的疗效给予较低级别的证据。 较低剂量的替奈普酶可以为患有 AIS 的老年人提供更安全且可能更有效的策略。

具有亚急性梗塞、小动脉内血栓或基线成像无可见闭塞的患者：

与单独的临床判断相比，现代卒中成像技术能够更好地描述 IVT 引起的 ICH 风险。 中风发作后早期即可看到亚急性梗塞（非增强 CT 上中度至重度低衰减的大脑区域），这意味着严重缺血。 它们与较高的脑出血风险相关；其他研究表明，即使脑出血风险较高，IVT 的益处仍然存在。 动脉内小血栓患者通过 IVT 的再通效果优于较大血栓患者。 在 ENCHANTED 试验中，CT 血管造影显示有小或无可见闭塞的患者使用低剂量阿替普酶比使用标准剂量阿替普酶效果更好。 在 IST-3 试验的亚组分析中，基线 CT 或 MR 血管造影没有明显闭塞的患者使用标准剂量阿替普酶的情况比保守治疗时的情况最差。 当影像学评估风险可能较高或血栓负荷本身较低时，尚无研究评估替奈普酶（标准剂量与低剂量替奈普酶）溶栓的风险和益处。

痴呆症患者：

尽管痴呆症本身并不是急性缺血性卒中患者接受 IVT 的禁忌症，但这些患者尚未被纳入大多数溶栓临床试验，因为痴呆症可能会混淆神经系统评估，或者他们的预后很差，无法区分治疗效果。可能的。 此外，与痴呆相关的常见病症包括既往中风和与淀粉样血管病相关的微出血，因此引起了人们对溶栓引起脑出血风险的担忧。 对加拿大中风网络登记数据进行的倾向评分匹配分析显示，在接受 IVT 治疗时，患有和不患有痴呆症的人在脑出血、死亡率或出院时残疾的风险方面没有差异。 然而，在全国住院患者样本研究中，接受 IVT 治疗的患者中，痴呆症与症状性脑出血风险增加相关。 缺乏关于替奈普酶 IVT 最佳剂量的随机数据，特别是在已有痴呆/认知障碍的情况下。

其他患者群体：

还有许多其他患者群体存在证据差距，指南提供了一些有关 IVT 的建议，但医生仍然存在不确定性。 这些患者包括就诊时患有高血糖或高血压的患者、先前存在严重肾功能障碍的患者或患有功能障碍的患者。 其中一些情况比其他情况更为普遍；有些患者患有以上其中一种病症。 对于许多此类患者，医生的不确定性取决于这些病症的程度/程度，而不仅仅是它们是否存在。 种族和民族差异也与 IVT 后 ICH 的风险有关。 黑人和亚洲人患脑出血的风险可能高于西班牙裔和白人。 即使在调整所有其他变量后，性别差异也存在，女性接受的 IVT 较少（在一些研究中比男性少 10%）。

在上述各种患者情况下，来自一项关于替奈普酶溶栓剂量和安全性的大型适应性随机临床试验的数据将增加医生的信心，并可能导致更好更快地利用静脉溶栓，从而有助于改善患者的整体治疗结果。