Dominio ACT-GLOBAL THROMBOLYSIS (ACT-WHEN-001) dentro de la prueba de plataforma adaptativa ACT-GLOBAL (ACT-WHEN)

Antecedentes y fundamento:

La tenecteplasa se ha convertido en la primera opción de IVT para pacientes con AIS en hospitales de todo el mundo: sus mecanismos de acción están bien caracterizados; La administración en bolo único tiene importantes ventajas prácticas sobre la alteplasa (0,9 mg/kg, máx. 90 mg; con el 10% de la dosis administrada en forma de bolo seguido de una infusión durante 60 minutos); los ensayos indican que tiene una eficacia no inferior en comparación con la alteplasa, superioridad potencial entre pacientes con oclusión de grandes vasos; y está avalado por lineamientos nacionales e internacionales. Si bien la alteplasa sigue siendo el único IVT aprobado por las autoridades regulatorias para el tratamiento del AIS en algunos países, con tenecteplasa (0,25 mg/kg de peso corporal) aprobada recientemente por la Agencia Médica Europea, se anticipa que esto continuará cambiando durante el próximo año. La evidencia actual indica que la tenecteplasa es igual de segura y potencialmente más eficaz que la alteplasa en el AIS.

Dosis óptima de tenecteplasa:

Se probaron dosis de tenecteplasa que oscilaron entre 0,1 y 0,4 mg/kg en ensayos clínicos de accidente cerebrovascular agudo; una dosis de tenecteplasa de 0,25 mg/kg de peso corporal mostró una eficacia comparable a la dosis estándar de alteplasa (0,9 mg/kg de peso corporal). En comparación con la alteplasa en dosis estándar, el gran ensayo ENCHANTED que inscribió a 3000 pacientes sugirió que 2/3 de la alteplasa en dosis estándar tiene mayor seguridad, con tasas de eficacia similares, pero no logró mostrar no inferioridad estadística. Esta dosis más baja de alteplasa se utiliza como tratamiento estándar en muchos países asiáticos. Dado que los resultados del ensayo AcT recientemente finalizado muestran una eficacia y seguridad similares de la tenecteplasa (0,25 mg/kg de peso corporal) frente a la dosis estándar de alteplasa (0,9 mg/kg de peso corporal), la tenecteplasa a 0,25 mg/kg de peso corporal se está convirtiendo en el nuevo fármaco mundial. estándar para la trombólisis intravenosa. Sin embargo, los estudios de dosificación con tenecteplasa intravenosa no han probado la eficacia y seguridad de la tenecteplasa en dosis bajas (2/3 de la dosis estándar), como en el ensayo ENCHANTED, en una amplia población de pacientes con accidente cerebrovascular agudo. Un metanálisis en red de cinco ensayos clínicos sugirió una mejor eficacia con tenecteplasa intravenosa a 0,25 mg/kg con mayor seguridad a 0,1 mg/kg, en comparación con 0,4 mg/kg, las únicas tres dosis sobre las que se dispone de datos. Si bien las Mejores Prácticas Canadienses sobre Accidentes Cerebrovasculares, las Directrices de la Organización Europea de Accidentes Cerebrovasculares y múltiples directrices nacionales recomiendan una dosis de tenecteplasa intravenosa de 0,25 mg/kg hasta un máximo de 25 mg para accidentes cerebrovasculares agudos de menos de 4,5 horas, existen ciertos escenarios en los que la trombólisis puede conllevar un mayor riesgo teórico de complicaciones hemorrágicas, lo que justifica un enfoque más cauteloso con una dosis más baja de tenecteplasa (0,18 mg/kg). Esta dosis más baja de tenecteplasa (a mitad de camino entre 0,25 mg/kg y 0,1 mg/kg y aproximadamente 2/3 de la dosis estándar de tenecteplasa) puede ofrecer potencialmente un equilibrio óptimo entre eficacia y seguridad en muchos grupos de riesgo de pacientes.

Ingestión reciente de ACOD:

Esta es ahora una de las razones más frecuentes por las que no se administra IVT y está presente en aproximadamente 6% de todos los pacientes que presentan AIS. El gran Registro Nacional Suizo de Accidentes Cerebrovasculares, prospectivo y multicéntrico, realizado entre 2014 y 2019, indica que de todos los pacientes con AIS y fibrilación auricular (FA) conocida que eran potencialmente elegibles para TVI, 466 (18%) estaban en tratamiento con ACOD y 247 (9,5% ) estaban bajo anticoagulación previa con warfarina, y el número y la edad de los pacientes, así como las indicaciones para el uso de ACOD, han aumentado rápidamente con el tiempo. Por otra parte, un gran registro internacional publicado recientemente y un metanálisis de otros estudios observacionales muestran que la ingesta previa de ACOD dentro de las 48 horas posteriores a la alteplasa no se asocia con un mayor riesgo de HIC. Hasta ahora, ningún estudio ha comparado la IVT con tenecteplasa en dosis estándar versus tenecteplasa en dosis baja versus sin tenecteplasa de manera aleatoria en estos pacientes.

Elegibilidad para EVT:

La EVT es el mayor avance en el tratamiento del AIS en la última década, y se utiliza en pacientes con oclusiones intracraneales diana, típicamente en los grandes vasos proximales de la circulación cerebral. En estos pacientes se logran tasas de reperfusión de hasta el 90%, y el número necesario a tratar para lograr mejores resultados es tan bajo como 2,6. Las tasas de reperfusión continúan mejorando con mejores tecnologías, técnicas y experiencia del operador. Por el contrario, los datos indican tasas más bajas de recanalización con TIV cuando hay oclusiones de grandes vasos (un tercio de las tasas de TEV y en un momento posterior), lo que genera preocupación sobre la utilidad de la TIV en estos pacientes. Un metanálisis de datos recientes concluyó que la TEV sola no es inferior a la TIV con dosis estándar de alteplasa seguida de TEV; siendo el límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 95% -2%;34 y las tasas de hemorragia intracerebral sintomática fueron un 1% más altas en los pacientes a los que se les ofreció TVI+TEV versus TEV sola. Sin embargo, el reciente metanálisis a nivel de pacientes de la colaboración IRIS no estableció la no inferioridad de la TEV sola en comparación con la TIV (con alteplasa) más TEV en pacientes que acuden directamente a centros de TEV. Ningún estudio ha comparado la TVI con tenecteplasa antes de la TVE versus la TVE sola (con tenecteplasa IA de rescate si la TVE falla), ni la tenecteplasa en dosis estándar versus en dosis bajas, en estos pacientes. Nuestra encuesta muestra que los médicos persisten en su incertidumbre sobre cómo y cuándo utilizar la trombólisis con tenecteplasa en pacientes elegibles para TEV.

Personas mayores, frágiles y con comorbilidades:

La edad es uno de los factores pronósticos más importantes para los resultados en AIS. Múltiples estudios han demostrado que la edad avanzada se asocia con malos resultados y un mayor riesgo de HIC con TVI. Las enfermedades subyacentes como la insuficiencia renal, la diabetes, la enfermedad de los pequeños vasos cerebrales y los infartos cerebrales remotos, que aumentan los riesgos de HIC, se detectan con mayor frecuencia con las imágenes cerebrales modernas y son más comunes en los ancianos. Sin embargo, los ancianos a menudo han sido excluidos de los ensayos sobre accidentes cerebrovasculares agudos, como en el ensayo original NINDS sobre alteplasa, donde solo se incluyeron 69 sujetos mayores de 80 años, y cifras similares en el posterior ensayo ECASS III que buscaba establecer la eficacia. de IVT en la ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas. La mayoría de los datos aleatorios sobre TIV en este grupo de edad provienen del ensayo IST-3, que incluyó a 1.711 pacientes de edad avanzada; el resto de los datos sobre la eficacia de la TVI en personas mayores procede de estudios de registro (p. ej. SITS, VISTA y SPOTRIAS), todos con alteplasa. En los ensayos ENCHANTED y AcT, no hubo heterogeneidad significativa en el efecto del tratamiento por edad. Aunque las directrices recomiendan el uso de IVT en ancianos, lo califican con cautela sobre los riesgos de HIC y asignan grados de evidencia más bajos sobre la eficacia en pacientes que se presentan tardíamente desde el inicio de los síntomas. Una dosis más baja de tenecteplasa podría ofrecer una estrategia más segura y potencialmente más eficaz en ancianos con AIS.

Pacientes con infartos de aspecto subagudo, pequeños trombos intraarteriales o sin oclusiones visibles en las imágenes iniciales:

Las técnicas modernas de imágenes de accidentes cerebrovasculares son más capaces de caracterizar el riesgo de HIC con TVI en comparación con el criterio clínico solo. Los infartos de aspecto subagudo (regiones del cerebro con hipoatenuación de moderada a grave en la TC sin contraste) pueden observarse poco después del inicio del accidente cerebrovascular y significan isquemia grave. Se asocian con un mayor riesgo de HIC; Otros estudios muestran que el beneficio de la IVT se mantiene incluso con este mayor riesgo de HIC. Los pacientes con trombos intraarteriales pequeños se recanalizan mejor con la TVI que aquellos con trombos más grandes. En el ensayo ENCHANTED, los pacientes con oclusiones pequeñas o no visibles en la angiografía por TC obtuvieron mejores resultados con alteplasa en dosis baja que con dosis estándar. En los análisis de subgrupos del ensayo IST-3, los pacientes sin oclusiones visibles en la angiografía por TC o por RM inicial obtuvieron peores resultados con la dosis estándar de alteplasa que cuando fueron tratados de forma conservadora. No hay estudios que evalúen los riesgos y beneficios de la trombólisis con tenecteplasa (tenecteplasa estándar versus dosis baja) cuando los riesgos evaluados por imágenes son potencialmente altos o cuando la carga de trombo en sí es baja.

Pacientes con demencia:

Aunque la demencia en sí misma no es una contraindicación para la TIV en pacientes que presentan un accidente cerebrovascular isquémico agudo, estos pacientes no han sido incluidos en la mayoría de los ensayos clínicos sobre trombólisis porque la demencia puede confundir las evaluaciones neurológicas o su pronóstico es tan malo que no sería posible discriminar el efecto del tratamiento. posible. Además, las afecciones comunes causalmente relacionadas con la demencia incluyen accidentes cerebrovasculares previos y microhemorragias asociadas con la angiopatía amiloide, lo que genera preocupación sobre el riesgo de HIC con la trombólisis. Un análisis de puntaje de propensión emparejado de datos del registro de la Canadian Stroke Network no mostró diferencias entre aquellos con y sin demencia en el riesgo de hemorragia intracerebral, en la mortalidad o en la discapacidad al momento del alta cuando se les administró IVT. Sin embargo, en el estudio Nationwide Inpatient Sample, la demencia se asoció con un mayor riesgo de HIC sintomática en pacientes a los que se les administró TVI. Faltan datos aleatorios sobre la dosis óptima de IVT con tenecteplasa, especialmente en el contexto de demencia/deterioro cognitivo preexistente.

Otros grupos de pacientes:

Hay muchos otros grupos de pacientes en los que existen lagunas en la evidencia; las guías ofrecen algunas recomendaciones con respecto a la TIV, pero los médicos siguen teniendo incertidumbres. Estos incluyen aquellos con niveles altos de azúcar en sangre o presión arterial en el momento de la presentación, aquellos con disfunción renal grave preexistente o aquellos con discapacidades funcionales. Algunas de estas condiciones son más frecuentes que otras; algunos pacientes tienen más de una de estas condiciones. En muchos de estos pacientes, las incertidumbres de los médicos varían en torno al grado/extensión de estas afecciones y no sólo a su presencia o ausencia. También se han observado diferencias raciales y étnicas con el riesgo de HIC después de la TIV. Es probable que los negros y los asiáticos tengan un mayor riesgo de sufrir HIC que los hispanos y los blancos. Existen diferencias de sexo: a las mujeres se les ofrece menos TIV (un 10% menos que a los hombres en algunos estudios) incluso después de ajustar por todas las demás variables.

Los datos de un gran ensayo clínico aleatorizado adaptativo sobre la dosis de trombólisis y la seguridad con tenecteplasa, en las diversas condiciones de los pacientes descritas anteriormente, aumentarán la confianza del médico y potencialmente darán como resultado una utilización mejor y más rápida de la trombólisis intravenosa, ayudando así a mejorar los resultados generales de los pacientes.