ACT-GLOBAL 적응형 플랫폼 시험 내 ACT-GLOBAL 혈전용해(ACT-WHEN-001) 도메인 (ACT-WHEN)

배경 및 근거:

Tenecteplase는 전 세계 병원에서 AIS 환자를 위한 IVT의 첫 번째 선택이 되었습니다. 그 작용 메커니즘은 잘 특성화되어 있습니다. 단일 볼루스 투여는 알테플라제(0.9 mg/kg, 최대 90mg; 용량의 10%를 볼루스로 투여한 후 60분에 걸쳐 주입함); 임상시험에서는 알테플라제에 비해 효능이 열등하지 않으며, 대혈관 폐색 환자에서 잠재적 우월성이 있음을 나타냅니다. 이는 국내 및 국제 지침의 승인을 받았습니다. 알테플라제는 최근 유럽의료청에서 승인한 테넥테플라제(0.25mg/kg 체중)를 사용하여 일부 국가에서 AIS 치료를 위해 규제 승인을 받은 유일한 IVT로 남아 있지만, 이는 내년에도 계속 바뀔 것으로 예상됩니다. 현재 증거에 따르면 테넥테플라제는 AIS에서 알테플라제보다 안전하고 잠재적으로 더 효과적입니다.

최적의 테넥테플라제 투여량:

0.1 ~ 0.4mg/kg 범위의 테넥테플라제 용량이 급성 뇌졸중의 임상 시험에서 테넥테플라제 0.25mg/kg 체중의 용량으로 테스트되었으며 표준 용량 알테플라제(0.9mg/kg 체중)와 비슷한 효능을 나타냈습니다. 3,000명의 환자가 등록된 대규모 ENCHANTED 시험에서는 표준 용량 알테플라제와 비교했을 때 2/3 표준 용량 알테플라제가 더 나은 안전성을 갖고 비슷한 효능 비율을 보였지만 통계적 비열등성을 나타내지 못했습니다. 이 저용량 알테플라제는 많은 아시아 국가에서 표준 치료로 사용됩니다. 최근 완료된 AcT 시험 결과, 테넥테플라제(0.25mg/kg 체중)와 표준 용량 알테플라제(0.9mg/kg 체중)의 효능 및 안전성이 유사한 것으로 나타났습니다. 테넥테플라제 0.25mg/kg 체중은 전 세계적으로 새로운 치료제가 되고 있습니다. 정맥 혈전용해술의 표준. 그러나 정맥 테넥테플라제에 대한 투여 연구에서는 광범위한 급성 뇌졸중 환자 집단을 대상으로 ENCHANTED 시험에서와 같이 저용량(2/3 표준 용량) 테넥테플라제의 효능과 안전성을 테스트하지 않았습니다. 5개 임상 시험에 대한 네트워크 메타 분석에서는 해당 데이터를 이용할 수 있는 유일한 3개 용량인 0.4mg/kg에 비해 정맥 내 테넥테플라제 0.25mg/kg에서 더 나은 효능과 0.1mg/kg에서 더 나은 안전성을 제시했습니다. 캐나다 뇌졸중 모범 사례, 유럽 뇌졸중 조직 지침 및 여러 국가 지침에서는 4.5시간 미만의 급성 뇌졸중에 대해 정맥 테넥테플라제 용량을 0.25mg/kg에서 최대 25mg까지 권장하지만, 혈전용해제가 다음과 같은 이론적 위험을 더 높일 수 있는 특정 시나리오가 있습니다. 출혈성 합병증이 있으므로 더 낮은 용량의 테넥테플라제(0.18 mg/kg)를 사용하여 보다 신중한 접근이 필요합니다. 이러한 저용량 테넥테플라제(0.25mg/kg~0.1mg/kg의 중간 및 약 2/3 표준 용량 테넥테플라제)는 잠재적으로 많은 환자 위험군에서 최적의 효능과 안전성 균형을 제공할 수 있습니다.

최근 DOAC 섭취:

이는 현재 IVT가 투여되지 않는 가장 빈번한 이유 중 하나이며 AIS를 나타내는 전체 환자의 약 6%에서 나타납니다. 2014~2019년에 실시된 대규모 전향적 다기관 국가 스위스 뇌졸중 등록(Swiss Stroke Registry)에 따르면 IVT에 잠재적으로 자격이 있는 AIS 및 알려진 심방세동(AF)이 있는 모든 환자 중 466명(18%)이 DOAC에 있었고 247명(9.5%)이 DOAC에 있었습니다. )는 이전에 와파린 항응고제를 복용한 적이 있으며, 환자의 수와 연령, DOAC 사용 적응증은 시간이 지남에 따라 급격히 증가했습니다. 이와 별도로, 최근 발표된 대규모 국제 등록소와 기타 관찰 연구에 대한 메타 분석에서는 알테플라제 투여 후 48시간 이내에 DOAC를 사전에 섭취하는 것이 ICH 위험 증가와 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 지금까지 이 환자들에 대해 IVT와 테넥테플라제 표준 용량, 저용량 테넥테플라제, 테넥테플라제 없음을 무작위 방식으로 비교한 연구는 없습니다.

EVT 자격:

EVT는 지난 10년 동안 AIS 치료에서 가장 큰 발전으로, 일반적으로 대뇌 순환의 근위부 큰 혈관에 표적 두개내 폐색이 있는 환자에게 사용됩니다. 이러한 환자의 경우 최대 90%의 재관류율이 달성되며, 개선된 결과를 달성하기 위해 치료해야 하는 횟수는 2.6 정도로 낮습니다. 재관류율은 더 나은 기술, 기술 및 시술자 경험으로 인해 계속해서 향상되고 있습니다. 반대로, 데이터는 큰 혈관 폐색이 있는 경우 IVT를 통한 재개통 비율이 더 낮음을 나타내며(EVT 비율의 1/3 이상), 이러한 환자에서 IVT의 유용성에 대한 우려가 제기됩니다. 최근 데이터에 대한 메타 분석에서는 EVT 단독이 표준 용량 알테플라제에 이어 EVT를 병용한 IVT에 비해 열등하지 않다고 결론지었습니다. 95% 신뢰 구간(CI)의 하한은 -2%입니다.34 증상이 있는 뇌내 출혈의 비율은 EVT 단독에 비해 IVT+EVT를 받은 환자에서 1% 더 높았습니다. 그러나 최근 IRIS 협력 환자 수준 메타 분석에서는 EVT 센터에 직접 내원한 환자에서 IVT(알테플라제 포함) + EVT와 비교하여 EVT 단독의 비열등성을 확립하지 못했습니다. EVT 이전에 IVT와 테넥테플라제를 비교한 연구와 EVT 단독(EVT가 실패한 경우 구조 IA 테넥테플라제 사용)을 비교한 연구는 없으며, 이들 환자에서 표준 용량과 저용량 테넥테플라제를 비교한 연구도 없습니다. 우리의 설문 조사에 따르면 의사들은 EVT 적격 환자에게 테넥테플라제와 함께 혈전용해제를 사용하는 방법과 시기에 대해 여전히 불확실성을 갖고 있는 것으로 나타났습니다.

노약자, 허약자, 동반질환이 있는 사람:

나이는 AIS 결과에 대한 가장 중요한 예후 요인 중 하나입니다. 여러 연구에 따르면 나이가 많을수록 결과가 좋지 않고 IVT로 인한 ICH 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. ICH의 위험을 증가시키는 신부전, 당뇨병, 뇌 소혈관 질환 및 원격 뇌경색과 같은 기저 질환은 현대 뇌 영상을 통해 더 자주 발견되며 노인에서 더 흔합니다. 그러나 80세 이상 피험자 69명만 포함된 알테플라제의 원래 NINDS 시험과 효능을 확립하려는 후속 ECASS III 시험의 유사한 수치와 같이 노인은 급성 뇌졸중 시험에서 종종 제외되었습니다. 3~4.5시간 동안 IVT를 수행합니다. 이 연령대의 IVT에 대한 무작위 데이터의 대부분은 1,711명의 노인 환자가 포함된 IST-3 시험에서 나왔습니다. 노인의 IVT 효과에 대한 나머지 데이터는 등록 연구(예: SITS, VISTA 및 SPOTRIAS), 모두 alteplase에 있습니다. ENCHANTED 및 AcT 임상시험에서는 연령별 치료 효과에 유의미한 이질성이 없었습니다. 가이드라인에서는 노인에게 IVT 사용을 권장하지만 ICH의 위험에 대해 주의하여 이를 인정하고 증상 발병이 늦게 나타나는 환자의 효능에 대해 낮은 등급의 증거를 할당합니다. AIS를 앓고 있는 노인들에게 더 낮은 용량의 테넥테플라제를 사용하면 더 안전하고 잠재적으로 더 효과적인 전략을 제공할 수 있습니다.

아급성 경색이 있거나 동맥 내 혈전이 작거나 기본 영상에서 눈에 보이는 폐색이 없는 환자:

현대의 뇌졸중 영상 기술은 임상적 판단에만 비해 IVT를 사용하여 ICH의 위험을 더 잘 특성화할 수 있습니다. 아급성으로 보이는 경색(비조영 CT에서 중등도 내지 중증 저감쇠가 있는 뇌 영역)은 뇌졸중 발병 후 초기에 볼 수 있으며 중증 허혈을 의미합니다. 이는 무형문화유산의 위험이 더 높은 것과 관련이 있습니다. 다른 연구에서는 이렇게 높은 ICH 위험에도 불구하고 IVT의 이점이 유지되는 것으로 나타났습니다. 동맥 내 혈전이 작은 환자는 혈전이 큰 환자보다 IVT를 사용하면 더 잘 재관류됩니다. ENCHANTED 시험에서 CT 혈관 조영술에서 눈에 보이는 폐색이 작거나 전혀 없는 환자는 저용량 알테플라제와 표준 용량 알테플라제를 사용했을 때 더 나은 결과를 보였습니다. IST-3 시험의 하위군 분석에서 기준선 CT 또는 MR 혈관 조영술에서 눈에 띄는 폐색이 없는 환자는 보존적 치료를 받은 환자보다 표준 용량 알테플라제를 사용한 환자의 상태가 가장 나빴습니다. 영상 평가 위험이 잠재적으로 높거나 혈전 부담 자체가 낮은 경우 테넥테플라제를 사용한 혈전용해제(표준 및 저용량 테넥테플라제)의 위험과 이점을 평가한 연구는 없습니다.

치매 환자:

치매 자체는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 IVT에 대한 금기 사항은 아니지만, 치매가 신경학적 평가를 혼란스럽게 할 수 있거나 예후가 너무 나빠서 치료 효과를 구별할 수 없기 때문에 이러한 환자는 혈전용해제에 대한 대부분의 임상 시험에 포함되지 않았습니다. 가능한. 또한, 치매와 관련된 일반적인 질환에는 이전 뇌졸중 및 아밀로이드 혈관병증과 관련된 미세 출혈이 포함되어 있어 혈전용해로 인한 ICH 위험에 대한 우려가 높아지고 있습니다. 캐나다 뇌졸중 네트워크(Canadian Stroke Network) 등록 데이터의 성향 점수 일치 분석에서는 IVT 투여 시 뇌내 출혈 위험, 사망률 또는 퇴원 시 장애에 있어서 치매 유무에 따른 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 Nationwide Inpatient Sample 연구에서 치매는 IVT를 투여받은 환자의 증상성 ICH 위험 증가와 관련이 있었습니다. 특히 기존 치매/인지 장애의 맥락에서 테넥테플라제를 병용한 IVT의 최적 용량에 대한 무작위 데이터가 부족합니다.

기타 환자 그룹:

증거 격차가 존재하는 다른 많은 환자 그룹이 있으며 지침은 IVT에 관한 몇 가지 권장 사항을 제공하지만 의사는 계속해서 불확실성을 갖고 있습니다. 여기에는 내원 당시 고혈당 또는 혈압이 있는 환자, 기존에 심각한 신장 기능 장애가 있는 환자 또는 기능 장애가 있는 환자가 포함됩니다. 이러한 조건 중 일부는 다른 조건보다 더 널리 퍼져 있습니다. 일부 환자는 이러한 상태 중 하나 이상을 가지고 있습니다. 이러한 환자들 중 상당수의 경우, 의사의 불확실성은 단순히 존재 여부뿐만 아니라 이러한 상태의 정도/범위에 따라 다릅니다. IVT 이후 ICH의 위험과 관련하여 인종 및 민족 차이도 지적되었습니다. 흑인과 아시아인은 히스패닉과 백인보다 무형문화유산 위험이 더 높을 가능성이 높습니다. 다른 모든 변수를 조정한 후에도 여성이 더 적은 IVT(일부 연구에서는 남성보다 10% 적음)를 제안받는 경우 성별 차이가 있습니다.

위에 설명된 다양한 환자 상태에서 테넥테플라제의 혈전용해 용량과 안전성에 대한 대규모 적응형 무작위 임상 시험에서 얻은 데이터는 의사의 신뢰도를 높이고 잠재적으로 정맥 혈전용해제의 활용도를 더 빠르고 좋게 하여 전반적인 환자 결과를 개선하는 데 도움이 될 것입니다.