Dominio ACT-GLOBAL THROMBOLYSIS (ACT-WHEN-001) All'interno della sperimentazione della piattaforma adattiva ACT-GLOBAL (ACT-WHEN)

Contesto e motivazione:

Tenecteplase è diventato la prima scelta di IVT per i pazienti affetti da AIS negli ospedali di tutto il mondo: i suoi meccanismi d'azione sono ben caratterizzati; la somministrazione in bolo singolo presenta importanti vantaggi pratici rispetto ad alteplase (0,9 mg/kg, max. 90 mg; con il 10% della dose somministrato in bolo seguito da un'infusione in 60 minuti); gli studi indicano che ha un'efficacia non inferiore rispetto ad alteplase, potenziale superiorità tra i pazienti con occlusione dei grandi vasi; ed è approvato da linee guida nazionali e internazionali. Sebbene alteplase rimanga l’unica IVT approvata dalle autorità normative per il trattamento dell’AIS in alcuni paesi con tenecteplase (0,25 mg/kg di peso corporeo) recentemente approvata dall’Agenzia medica europea, si prevede che questa situazione continuerà a cambiare nel corso del prossimo anno. Le prove attuali indicano che tenecteplase è altrettanto sicuro e potenzialmente più efficace di alteplase nell’AIS.

Dosaggio ottimale di tenecteplase:

Dosi di tenecteplase comprese tra 0,1 e 0,4 mg/kg sono state testate in studi clinici sull'ictus acuto con una dose di tenecteplase pari a 0,25 mg/kg di peso corporeo che ha mostrato un'efficacia paragonabile alla dose standard di alteplase (0,9 mg/kg di peso corporeo). Rispetto alla dose standard di alteplase, l’ampio studio ENCHANTED che ha arruolato 3.000 pazienti ha suggerito che 2/3 della dose standard di alteplase hanno una sicurezza migliore, con tassi di efficacia simili ma non sono riusciti a dimostrare una non inferiorità statistica. Questa dose inferiore di alteplase viene utilizzata come terapia standard in molti paesi asiatici. Con i risultati dello studio AcT recentemente completato che mostrano efficacia e sicurezza simili di tenecteplase (0,25 mg/kg di peso corporeo) rispetto alla dose standard di alteplase (0,9 mg/kg di peso corporeo), tenecteplase alla dose di 0,25 mg/kg di peso corporeo sta diventando il nuovo farmaco globale standard per la trombolisi endovenosa. Gli studi sul dosaggio con tenecteplase per via endovenosa, tuttavia, non hanno testato l'efficacia e la sicurezza del tenecteplase a basse dosi (2/3 della dose standard), come nello studio ENCHANTED, in un'ampia popolazione di pazienti con ictus acuto. Una meta-analisi di rete di cinque studi clinici ha suggerito una migliore efficacia con tenecteplase per via endovenosa a 0,25 mg/kg con una migliore sicurezza a 0,1 mg/kg, rispetto a 0,4 mg/kg, le uniche tre dosi su cui sono disponibili tali dati. Sebbene le migliori pratiche canadesi sull'ictus, le linee guida europee sull'ictus e numerose linee guida nazionali raccomandino una dose di tenecteplase per via endovenosa compresa tra 0,25 mg/kg e un massimo di 25 mg per l'ictus acuto inferiore a 4,5 ore, esistono alcuni scenari in cui la trombolisi può comportare un rischio teorico più elevato di complicanze emorragiche, che giustificano un approccio più cauto con una dose di tenecteplase più bassa (0,18 mg/kg). Questa dose più bassa di tenecteplase (a metà strada tra 0,25 mg/kg e 0,1 mg/kg e circa 2/3 della dose standard di tenecteplase) può potenzialmente offrire un equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza in molti gruppi di pazienti a rischio.

Recente assunzione di DOAC:

Questo è ora uno dei motivi più frequenti per cui l'IVT non viene somministrata, essendo presente in circa il 6% di tutti i pazienti che presentano AIS. L’ampio registro nazionale svizzero degli ictus prospettico multisito condotto nel 2014-2019 indica che di tutti i pazienti con AIS e fibrillazione atriale (FA) nota potenzialmente idonei per IVT, 466 (18%) erano in terapia con DOAC e 247 (9,5% ) erano in precedente terapia anticoagulante con warfarin e il numero, l'età dei pazienti e le indicazioni per l'uso dei DOAC sono aumentati rapidamente nel tempo. Separatamente, un ampio registro internazionale recentemente pubblicato e una meta-analisi di altri studi osservazionali mostrano che la precedente assunzione di DOAC entro 48 ore dall’alteplase non è associata ad un aumento del rischio di ICH. Nessuno studio fino ad ora ha confrontato l'IVT con tenecteplase a dose standard rispetto a tenecteplase a basso dosaggio rispetto a nessun tenecteplase in modo randomizzato in questi pazienti.

Idoneità all'EVT:

L’EVT rappresenta il più grande progresso nel trattamento dell’AIS nell’ultimo decennio, utilizzato in pazienti con occlusioni intracraniche target, tipicamente nei grandi vasi prossimali della circolazione cerebrale. In questi pazienti si raggiungono tassi di riperfusione fino al 90%, mentre il numero di pazienti necessari da trattare per ottenere risultati migliori è pari a 2,6. I tassi di riperfusione continuano a migliorare con il miglioramento della tecnologia, delle tecniche e dell'esperienza dell'operatore. Al contrario, i dati indicano tassi più bassi di ricanalizzazione con IVT laddove sono presenti occlusioni di grandi vasi (un terzo dei tassi di EVT e in un secondo momento), sollevando preoccupazioni sull’utilità della IVT in questi pazienti. Una meta-analisi di dati recenti ha concluso che l'EVT da sola non è inferiore all'IVT con alteplase a dose standard seguita da EVT; con il limite inferiore dell'intervallo di confidenza (CI) al 95% pari a -2%;34 e i tassi di emorragia intracerebrale sintomatica erano più alti dell'1% nei pazienti trattati con IVT+EVT rispetto a EVT da sola. La recente meta-analisi a livello di paziente della collaborazione IRIS non ha tuttavia stabilito la non inferiorità della sola EVT rispetto alla IVT (con alteplase) più EVT nei pazienti che si presentano direttamente presso i centri EVT. Nessuno studio ha confrontato l'IVT con tenecteplase prima dell'EVT rispetto all'EVT da solo (con tenecteplase IA di salvataggio se l'EVT fallisce), né tra il tenecteplase a dose standard e quello a basso dosaggio in questi pazienti. La nostra indagine mostra che i medici persistono nella loro incertezza su come e quando utilizzare la trombolisi con tenecteplase nei pazienti idonei all’EVT.

Anziani, persone fragili e con comorbilità:

L’età è uno dei fattori prognostici più importanti per gli esiti dell’AIS. Numerosi studi hanno dimostrato che l’età avanzata è associata a risultati sfavorevoli e a un aumento del rischio di ICH con IVT. Condizioni sottostanti come insufficienza renale, diabete, malattia dei piccoli vasi cerebrali e infarti cerebrali remoti, che aumentano il rischio di emorragia intracranica, vengono rilevate più frequentemente con le moderne immagini cerebrali e sono più comuni negli anziani. Tuttavia, gli anziani sono stati spesso esclusi dagli studi sull’ictus acuto, come nello studio originale NINDS su alteplase in cui sono stati inclusi solo 69 soggetti di età superiore agli 80 anni, e cifre simili nel successivo studio ECASS III che ha cercato di stabilire l’efficacia di IVT nella finestra temporale di 3-4,5 ore. La maggior parte dei dati randomizzati sull’IVT in questa fascia di età provengono dallo studio IST-3, che comprendeva 1.711 pazienti anziani; il resto dei dati sull’efficacia dell’IVT negli anziani proviene da studi di registro (ad es. SITS, VISTA e SPOTRIAS), tutto su alteplase. Negli studi ENCHANTED e AcT non è stata riscontrata una significativa eterogeneità nell’effetto del trattamento in base all’età. Sebbene le linee guida raccomandino l’uso dell’IVT negli anziani, la qualificano con cautela rispetto ai rischi di ICH e assegnano gradi di evidenza inferiori sull’efficacia nei pazienti che si presentano tardivamente dall’esordio dei sintomi. Una dose inferiore di tenecteplase potrebbe offrire una strategia più sicura e potenzialmente più efficace negli anziani con AIS.

Pazienti con infarti dall'aspetto subacuto, piccoli trombi intraarteriosi o nessuna occlusione visibile all'imaging di base:

Le moderne tecniche di imaging dell'ictus sono in grado di caratterizzare meglio il rischio di ICH con IVT rispetto al solo giudizio clinico. Infarti dall'aspetto subacuto (regioni del cervello con ipoattenuazione da moderata a grave alla TC senza mezzo di contrasto) possono essere osservati subito dopo l'insorgenza dell'ictus e indicano un'ischemia grave. Sono associati a un rischio più elevato di ICH; altri studi mostrano che il beneficio dell'IVT rimane anche con questo rischio di ICH più elevato. I pazienti con piccoli trombi intraarteriosi ricanalizzano meglio con la IVT rispetto a quelli con trombi più grandi. Nello studio ENCHANTED, i pazienti con occlusioni piccole o nessuna visibile all’angio-TC hanno ottenuto risultati migliori con alteplase a basso dosaggio rispetto a quello a dosaggio standard. Nelle analisi dei sottogruppi dello studio IST-3, i pazienti senza occlusioni visibili all’angiografia TC o RM al basale hanno avuto risultati peggiori con alteplase a dose standard rispetto a quelli trattati in modo conservativo. Non esistono studi che valutino i rischi e i benefici della trombolisi con tenecteplase (tenecteplase standard rispetto a tenecteplase a basso dosaggio) quando i rischi valutati mediante imaging sono potenzialmente elevati o quando il carico trombo stesso è basso.

Pazienti con demenza:

Sebbene la demenza di per sé non costituisca una controindicazione per l’IVT nei pazienti che presentano un ictus ischemico acuto, questi pazienti non sono stati inclusi nella maggior parte degli studi clinici sulla trombolisi perché la demenza può confondere le valutazioni neurologiche o la loro prognosi è così sfavorevole che discriminare l’effetto del trattamento non sarebbe possibile. possibile. Inoltre, le condizioni comuni causalmente correlate alla demenza includono precedenti ictus e microsanguinamenti associati all’angiopatia amiloide, sollevando così preoccupazioni sul rischio di emorragia intracranica con trombolisi. Un'analisi con corrispondenza del punteggio di propensione dei dati provenienti dal registro del Canadian Stroke Network non ha mostrato differenze tra i soggetti con e senza demenza nel rischio di emorragia intracerebrale, nella mortalità o nella disabilità alla dimissione quando è stata somministrata l'IVT. Nello studio Nationwide Inpatient Sample, tuttavia, la demenza era associata a un aumento del rischio di ICH sintomatico nei pazienti sottoposti a IVT. Mancano dati randomizzati sulla dose ottimale di IVT con tenecteplase, soprattutto nel contesto di demenza/compromissione cognitiva preesistente.

Altri gruppi di pazienti:

Ci sono molti altri gruppi di pazienti in cui esistono lacune nelle evidenze, le linee guida offrono alcune raccomandazioni riguardo la IVT, ma i medici continuano ad avere incertezze. Questi includono quelli con glicemia o pressione arteriosa elevata al momento della presentazione, quelli con grave disfunzione renale preesistente o quelli con disabilità funzionali. Alcune di queste condizioni sono più diffuse di altre; alcuni pazienti hanno più di una di queste condizioni. Con molti di questi pazienti, le incertezze del medico variano riguardo al grado/estensione di queste condizioni e non solo alla loro presenza o assenza. Sono state notate anche differenze di razza ed etniche con rischio di ICH post IVT. I neri e gli asiatici probabilmente hanno un rischio maggiore di ICH rispetto agli ispanici e ai bianchi. Esistono differenze di sesso con alle donne a cui viene offerta meno IVT (10% in meno rispetto agli uomini in alcuni studi) anche dopo aver aggiustato tutte le altre variabili.

I dati provenienti da un ampio studio clinico randomizzato adattivo sulla dose di trombolisi e sulla sicurezza con tenecteplase, nelle varie condizioni dei pazienti sopra descritte, aumenteranno la fiducia dei medici e si tradurranno potenzialmente in un utilizzo migliore e più rapido della trombolisi endovenosa, contribuendo così a migliorare i risultati complessivi dei pazienti.