ACT-GLOBAL THROMBOLYSIS (ACT-WHEN-001) domæne inden for ACT-GLOBAL Adaptive Platform Trial (ACT-WHEN)

Baggrund og begrundelse:

Tenecteplase er blevet det første valg af IVT til patienter med AIS på hospitaler rundt om i verden: dens virkningsmekanismer er velkarakteriseret; enkelt bolus administration har vigtige praktiske fordele i forhold til alteplase (0,9 mg/kg, max. 90 mg; med 10 % af dosis givet som en bolus efterfulgt af en infusion over 60 minutter); forsøg viser, at den har ikke-mindre effekt sammenlignet med alteplase, potentiel overlegenhed blandt patienter med okklusion af store kar; og det er godkendt af nationale og internationale retningslinjer. Mens alteplase fortsat er den eneste regulatoriske godkendte IVT til behandling af AIS i nogle lande med tenecteplase (0,25 mg/kg kropsvægt) for nylig godkendt af European Medical Agency, forventes det, at dette vil fortsætte med at ændre sig i løbet af det næste år. Aktuelle beviser indikerer, at tenecteplase er lige så sikker og potentielt mere effektiv end alteplase i AIS.

Optimal tenecteplase dosering:

Doser af tenecteplase i området fra 0,1 til 0,4 mg/kg blev testet i kliniske forsøg med akut slagtilfælde med en dosis af tenecteplase på 0,25 mg/kg legemsvægt, der viste sammenlignelig effekt med standarddosis alteplase (0,9 mg/kg legemsvægt). Sammenlignet med standarddosis alteplase antydede det store ENCHANTED-forsøg, der inkluderede 3000 patienter, at 2/3. standarddosis alteplase har bedre sikkerhed med lignende effektivitetsrater, men viste ikke statistisk non-inferioritet. Denne lavere dosis af alteplase bruges som standardbehandling i mange asiatiske lande. Med resultater fra det nyligt afsluttede AcT-forsøg, der viser lignende effektivitet og sikkerhed af tenecteplase (0,25 mg/kg legemsvægt) i forhold til standarddosis alteplase (0,9 mg/kg legemsvægt), er tenecteplase ved 0,25 mg/kg legemsvægt ved at blive den nye globale standard for intravenøs trombolyse. Doseringsstudier med intravenøs tenecteplase har dog ikke testet effektivitet og sikkerhed af lavdosis (2/3. standarddosis) tenecteplase, som i ENCHANTED-studiet, i en bred population af patienter med akut slagtilfælde. En netværksmetaanalyse af fem kliniske forsøg antydede bedre effekt med intravenøs tenecteplase ved 0,25 mg/kg med bedre sikkerhed ved 0,1 mg/kg sammenlignet med 0,4 mg/kg, de eneste tre doser, som sådanne data er tilgængelige for. Mens Canadian Stroke Best Practices, European Stroke Organisation Guidelines og flere nationale retningslinjer anbefaler en intravenøs tenecteplasedosis på 0,25 mg/kg til et maksimum på 25 mg for akut slagtilfælde under 4,5 timer, er der visse scenarier, hvor trombolyse kan medføre en højere teoretisk risiko for hæmoragiske komplikationer, der berettiger en mere forsigtig tilgang med en lavere dosis tenecteplase (0,18 mg/kg). Denne lavere dosis af tenecteplase (midt mellem 0,25 mg/kg og 0,1 mg/kg og ca. 2/3 af standarddosis tenecteplase) kan potentielt tilbyde en optimal balance mellem effektivitet og sikkerhed i mange patientrisikogrupper.

Nylig indtagelse af DOAC'er:

Dette er nu en af ​​de hyppigste årsager til, at IVT ikke administreres, da det er til stede hos ~6% af alle patienter med AIS. Det store potentielle multi-site nationale schweiziske slagtilfælderegister udført i 2014-2019 indikerer, at af alle patienter med AIS og kendt atrieflimren (AF), som potentielt var kvalificerede til IVT, var 466 (18%) på en DOAC og 247 (9,5 % ) var på tidligere warfarin-antikoagulation, og antallet og alderen af ​​patienter og indikationer for DOAC-brug er hurtigt steget over tid. Separat viser et nyligt offentliggjort stort internationalt register og en meta-analyse af andre observationsstudier, at tidligere indtagelse af DOAC'er inden for 48 timer efter alteplase ikke er forbundet med en øget risiko for ICH. Ingen undersøgelse har indtil nu sammenlignet IVT med tenecteplase standarddosis vs. lavdosis tenecteplase vs. ingen tenecteplase på en randomiseret måde hos disse patienter.

EVT berettigelse:

EVT er det største fremskridt inden for AIS-behandling i det sidste årti, brugt til patienter med målintrakranielle okklusioner, typisk i proksimale store kar i den cerebrale cirkulation. Reperfusionsrater så høje som 90 % opnås hos sådanne patienter, hvor antallet, der skal behandles for at opnå forbedrede resultater, er så lavt som 2,6. Reperfusionshastigheder fortsætter med at forbedres med bedre teknologi, teknikker og operatørerfaring. Omvendt indikerer data lavere frekvenser af rekanalisering med IVT, hvor der er store karokklusioner (en tredjedel af EVT-frekvenserne og på et senere tidspunkt), hvilket giver anledning til bekymring over nytten af ​​IVT hos disse patienter. En meta-analyse af nyere data konkluderede, at EVT alene ikke er ringere end IVT med standarddosis alteplase efterfulgt af EVT; med den nedre grænse for 95 % konfidensintervallet (CI) på -2 %;34 og frekvensen af ​​symptomatisk intracerebral blødning var 1 % højere hos patienter, der blev tilbudt IVT+EVT vs. EVT alene. Den nylige IRIS-samarbejds-metaanalyse på patientniveau etablerede dog ikke non-inferioriteten af ​​EVT alene sammenlignet med IVT (med alteplase) plus EVT hos patienter, der præsenterede direkte på EVT-centre. Ingen undersøgelse har sammenlignet IVT med tenecteplase før EVT vs. EVT alene (med rescue IA tenecteplase, hvis EVT svigter), og heller ikke standarddosis versus lavdosis tenecteplase hos disse patienter. Vores undersøgelse viser, at læger fortsætter i deres usikkerhed om, hvordan og hvornår de skal bruge trombolyse med tenecteplase hos EVT-kvalificerede patienter.

Ældre, svage og dem med følgesygdomme:

Alder er en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer for resultater i AIS. Flere undersøgelser har vist, at ældre alder er forbundet med dårligt resultat og en øget risiko for ICH med IVT. Underliggende tilstande såsom nyresvigt, diabetes, cerebral småkarsygdom og fjerntliggende hjerneinfarkter, som øger risikoen for ICH, opdages hyppigere med moderne hjernebilleddannelse og er mere almindelige hos ældre. Ældre er dog ofte blevet udelukket fra forsøg med akut slagtilfælde, såsom i det oprindelige NINDS-forsøg med alteplase, hvor kun 69 forsøgspersoner over 80 år blev inkluderet, og lignende tal i det efterfølgende ECASS III-forsøg, der søgte at fastslå effekten af IVT i tidsvinduet på 3-4,5 timer. De fleste af de randomiserede data for IVT i denne aldersgruppe er kommet fra IST-3 forsøget, som omfattede 1.711 ældre patienter; resten af ​​dataene om effektiviteten af ​​IVT hos ældre kommer fra registerundersøgelser (f.eks. SITS, VISTA og SPOTRIAS), alle på alteplase. I ENCHANTED- og Act-forsøgene var der ingen signifikant heterogenitet i behandlingseffekten efter alder. Selvom retningslinjer anbefaler brugen af ​​IVT hos ældre, kvalificerer de dette med forsigtighed med hensyn til risikoen ved ICH og tildeler lavere grad af evidens for effektivitet hos patienter, der viser sig sent efter symptomdebut. En lavere dosis af tenecteplase kunne tilbyde en sikrere og potentielt mere effektiv strategi hos ældre med AIS.

Patienter med subakutte udseende infarkter, små intraarterielle tromber eller ingen synlige okklusioner på baseline billeddannelse:

Moderne slagtilfældebilleddannelsesteknikker er bedre i stand til at karakterisere risikoen for ICH med IVT sammenlignet med klinisk bedømmelse alene. Subakutte udseende infarkter (regioner af hjernen med moderat til svær hypoattenuation på non-contrast CT) kan ses tidligt efter slagtilfældedebut og indikerer alvorlig iskæmi. De er forbundet med højere risiko for ICH; andre undersøgelser viser, at fordelen ved IVT forbliver selv med denne højere ICH-risiko. Patienter med små intraarterielle tromber rekanaliserer bedre med IVT end dem med større tromber. I ENCHANTED-studiet klarede patienter med små eller ingen synlige okklusioner på CT-angiografi sig bedre med lavdosis versus standarddosis alteplase. I undergruppeanalyser af IST-3-studiet klarede patienter uden synlige okklusioner på baseline CT- eller MR-angiografi sig værst med standarddosis alteplase, end når de blev behandlet konservativt. Der er ingen undersøgelser, der vurderer risici og fordele ved trombolyse med tenecteplase (standard vs. lav dosis tenecteplase), når billeddiagnostiske vurderede risici er potentielt høje, eller når trombebelastningen i sig selv er lav.

Patienter med demens:

Selvom demens i sig selv ikke er en kontraindikation for IVT hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde, er disse patienter ikke blevet inkluderet i de fleste kliniske forsøg med trombolyse, fordi demens kan forvirre neurologiske vurderinger, eller deres prognose er så dårlig, at det ikke ville være muligt at skelne en behandlingseffekt. muligt. Desuden omfatter almindelige tilstande kausalt relateret til demens tidligere slagtilfælde og mikroblødninger forbundet med amyloid angiopati, hvilket giver anledning til bekymring for risikoen for ICH med trombolyse. En tilbøjelighedsscore matchede analyse af data fra registeret af Canadian Stroke Network viste ingen forskelle mellem dem med og uden demens i risikoen for intracerebral blødning, i dødelighed eller i invaliditet ved udskrivelse, når de blev administreret IVT. I National Inpatient Sample-undersøgelsen var demens imidlertid forbundet med øget risiko for symptomatisk ICH hos patienter, der fik IVT. Randomiserede data om optimal dosis af IVT med tenecteplase, især i forbindelse med allerede eksisterende demens/kognitiv svækkelse, mangler.

Andre patientgrupper:

Der er mange andre patientgrupper, hvor der er evidensgab, retningslinjer giver nogle anbefalinger vedrørende IVT, men læger har fortsat usikkerhed. Disse omfatter dem med højt blodsukker eller blodtryk ved præsentationen, dem med allerede eksisterende alvorlig nyreinsufficiens eller dem med funktionsnedsættelse. Nogle af disse tilstande er mere udbredte end andre; nogle patienter har mere end én af disse tilstande. Hos mange af disse patienter varierer lægens usikkerhed omkring graden/udstrækningen af ​​disse tilstande og ikke kun deres tilstedeværelse eller fravær. Race og etniske forskelle er også blevet bemærket med risiko for ICH efter IVT. Sorte og asiater har sandsynligvis højere risiko for ICH end latinamerikanere og hvide. Kønsforskelle eksisterer med kvinder, der tilbydes mindre IVT (10 % mindre end mænd i nogle undersøgelser), selv efter justering for alle andre variabler.

Data fra et stort adaptivt randomiseret klinisk forsøg på trombolysedosis og sikkerhed med tenecteplase, i de forskellige patienttilstande beskrevet ovenfor, vil øge lægens tillid og potentielt resultere i bedre og hurtigere udnyttelse af intravenøs trombolyse, og dermed bidrage til at forbedre patientens resultater generelt.