一次網膜剥離修復（FIXER）試験における硝子体内メトトレキサートによる増殖性硝子体網膜症の予防 (FIXER)

I. タイトル 一次網膜剥離修復（FIXER）試験における硝子体内メトトレキサートによる増殖性硝子体網膜症の予防

IV.外科医と技術に関する一般研究情報では、網膜復位成功率は PR では 70 ～ 80% の範囲であり、SB および/または PPV ではさらに高くなります。10 増殖性硝子体網膜症 (PVR)、網膜を覆う増殖性線維細胞膜組織の形成、拘縮とその後の再発性牽引性網膜剥離を引き起こす可能性があります。 PVR は、RRD 修理後の故障の主な原因であり、通常の RRD 手順の 10% と、リスクの高いシナリオの設定における RRD のより高い部分を複雑にしており、米国では年間約 4,000 回発生します。11,12 PVR 形成のリスク要因、RRD、ブドウ膜炎、近視の期間を含む (>-5.00)、 水晶体の状態、網膜裂傷の数、裂傷の大きさ、光視症/飛蚊症/影の期間、黄斑剥離の有無、巨大な網膜裂孔、硝子体出血、外傷の病歴。 これらの危険因子はすべて収集されます。 収集される術中データには、硝子体切除ゲージ、ドレナージ網膜切開術の使用、強膜バックルの使用、網膜タンポナーデの種類 (エア、SF6、C3F8、またはシリコーン オイル)、同僚の外科医の関与、手術時間、脈絡膜剥離の進行、出血量などが含まれます。レーザースポット、レーザーエネルギー量、網膜裂傷の数、網膜裂傷の総計時時間、および手術の合併症。 PVR を外科的に除去して網膜を再付着させることは非常に困難な場合があり、再付着率は 60 ～ 80% に及び、視力低下が生じます。11 さらに、たとえ解剖学的再付着が成功したとしても、患者のわずか 40 ～ 80% のみが歩行可能な視力以上を回復します。11 PVR をグレードするために最もよく引用される分類システムは、2016 年に更新された網膜協会分類です。 このシステムでは、PVR を深刻度の増加に応じてグレード A ～ C に分類します。 グレード A の PVR は、硝子体への RPE 細胞の移動を表す、硝子体の曇りまたは色素の塊の曇りとして説明されます。 グレード B は、網膜表面のしわ、網膜裂孔の端の巻き込み、または網膜の硬直を表します。 グレード C 後部は、赤道より後方の全層の網膜ひだまたは網膜下ストランドとして説明されます。 グレード C 前方は、赤道より前の全層の網膜ひだまたは網膜下ストランド、前方変位、および凝縮した硝子体ストランドとして説明されます。13 この記事の執筆時点では、予防薬が PVR を効果的に予防できることを実証した前向きのヒト研究はありません。 PVR の予防は、満たされていない重要な医療ニーズを表しています。 メトトレキサートの証明された抗増殖特性および抗炎症特性により、メトトレキサートは PVR 予防の有望な候補となっています。 メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼの競合的拮抗作用、プリンおよびピリミジン合成の阻害、メチル基転移反応、一酸化窒素生成など、いくつかの抗炎症および抗増殖の生化学的メカニズムを発揮します。14 さらに、メトトレキサートは眼内リンパ腫や難治性ブドウ膜炎の治療に長年使用されており、前述のように眼内投与計画が確立されており、優れた眼内安全性プロファイルを備えています。

眼腫瘍学およびぶどう膜炎の文献で長く確立され、現在は標準治療となっているプロトコルに基づいて、PBVR 予防のためのメトトレキサートの研究における合理的な投与戦略が次のように確立されました。 原発性眼内リンパ腫および難治性後部ブドウ膜炎に対するメトトレキサートの標準硝子体内用量は、約 5mL の目に 400mcg です。 これら 2 つの病気の投与計画は、通常、1 か月間は週に 2 回の注射、2 か月間は週に 1 回の注射、さらに 9 か月間は月に 1 回の注射です。 私たちのグループは、高リスクシナリオでの PVR 予防にメトトレキサートを使用した広範な適応外臨床経験（2006 年に遡ります）により、実質的な抗 PVR 効果にはこの非常に積極的な投与計画は必要ないと考えるようになりました。 さらに、十分に文書化されている角膜毒性の副作用は、あまり積極的でない投与計画では発生頻度がはるかに低く、そのために当社は以下の投与戦略を採用しました。 網膜剥離修復のための硝子体切除術では、メトトレキサート 40mg を BSS 眼内洗浄液の 500mL ボトルに入れ、5 mL の眼球に 400mcg を注射したのと同じ最終眼内濃度のメトトレキサートが得られます。 メトトレキサートは小さく、容易に溶解する分子であるため、治療用組織濃度の平衡は迅速に達成されます。 網膜剥離手術の水相に続いて、（メトトレキサートを含む）BSS 注入が停止され、すべての眼内 BSS が除去され、空気、ガス、またはシリコンオイルのいずれかの硝子体充填物と置き換えられます。 その結果、水溶性薬剤の分布量が劇的に変化するため、外科手術の終了時の術中注射投与が非常に問題になります。 術中注入法はこれらの懸念を解消し、外科的操作や傷害（PVR形成の原因因子と考えられている）が発生したときに眼に投与します。 私たちは、直接かつ制御された眼への薬物送達、この投与戦略の容易さ、外科医と患者の両方をマスクする簡単さ（注入ボトルを覆う不透明なビニール袋による）、および全身性の注射の排除のため、術中眼内注入戦略を選択しました。副作用の懸念。 当社の術後 400mcg 硝子体内注射レジメン (術後 1、3、6、10 週間) は、1) 外科的損傷の時期に近い時期に最大の抗増殖効果と抗炎症効果を提供すること、2) 典型的な治療期間を通じて持続的な効果を維持することを目的として開発されました。手術後 4 ～ 8 週間の PVR 形成ウィンドウ、および 3) 蓄積したメトトレキサート曝露による角膜毒性を最小限に抑えます。 私たちのグループは、術中注入と術後注射投与の両方に臨床効果があるという説得力のある証拠を発表し、提示しました。 最適な効果を得るために注入アプローチ、注射アプローチ、または両方の組み合わせが必要かどうかはまだ解明されていません。 これが、4 つのグループへの 1:1:1:1 のランダム化戦略の基礎となる理論的根拠です。

研究訪問の詳細な説明

この研究は、約 12 か月にわたる 11 回の訪問で構成されます。 これらを以下に添付した表にまとめます。 順番に：

来院番号 -1 (術前/スクリーニング): 手術の 1 ～ 14 日前 これは、患者の網膜剥離が診断され、修復のための手術計画が確立される来院です。

スネレン視力および（オプション）ETDRS視力が測定されます。 IOPが決定されます。 細隙灯検査および拡張眼底検査が実行され、記録されます。 患者は、包含基準と除外基準についてスクリーニングされます。 妊娠の可能性のある患者に必要に応じて、妊娠スクリーニングと避妊についての話し合いが行われます。 網膜剥離の拘束形状および関連する網膜の病状が記録されます。 PVR 危険因子の記録 PVR および ERM の存在の記録。角膜上皮症の存在の記録 患者は手術を進めるためのクリニックに基づくインフォームドコンセントに署名します。

患者が治験の参加基準を満たしている場合、患者は治験に参加するよう招待され、検討するための研究のインフォームド・コンセント文書が渡されます。

患者は、術前の作業フローと手術に必要なメトトレキサートの準備を支援するために、暫定的に 4 つの研究グループの 1 つにランダムに割り当てられます。

訪問番号 0 (手術):

外来手術センターでは、治療に対するインフォームドコンセントが署名されます。 妊娠の可能性のある患者には、必要に応じて妊娠スクリーニングと避妊についての話し合いが行われます。 研究のインフォームドコンセント文書には、患者が署名します。 患者は最終的に 4 つの研究グループの 1 つに無作為に割り当てられます。 網膜剥離修復のための硝子体切除術が実行されます。 網膜剥離の留置形状および関連する網膜の病状が記録されます。 PVR または ERM の存在の記録。 角膜上皮症の存在の記録。

訪問番号 1 (術後 1 日目):

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 角膜上皮症の存在の記録 その他の眼のメトトレキサートの副作用の記録

訪問番号 2 (術後 1 週目) ± 3 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 メトトレキサートの他の眼の副作用の記録 妊娠の可能性のある患者に対する妊娠スクリーニングおよび避妊についての議論（必要に応じて） マスクされていない研究者による患者研究グループの無作為化に基づく偽メトトレキサート注射または本物のメトトレキサート注射

訪問番号 3 (術後 3 週目) ± 3 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 メトトレキサートの他の眼の副作用の記録 妊娠の可能性のある患者に対する妊娠スクリーニングおよび避妊についての議論（必要に応じて） マスクされていない研究者による患者研究グループの無作為化に基づく偽メトトレキサート注射または本物のメトトレキサート注射

訪問番号 4 (術後 6 週目) ± 7 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 メトトレキサートの他の眼の副作用の記録 妊娠の可能性のある患者に対する妊娠スクリーニングおよび避妊についての議論（必要に応じて） マスクされていない研究者による患者研究グループの無作為化に基づく偽メトトレキサート注射または本物のメトトレキサート注射

訪問番号 5 (術後 10 週目) ± 7 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 メトトレキサートの他の眼の副作用の記録 妊娠の可能性のある患者に対する妊娠スクリーニングおよび避妊についての議論（必要に応じて） マスクされていない研究者による患者研究グループの無作為化に基づく偽メトトレキサート注射または本物のメトトレキサート注射

訪問番号 6 (停止後 4 か月目) ± 14 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および/または ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 その他の眼のメトトレキサートの副作用の記録

訪問番号 7 (停止後 6 か月目) ± 28 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および/または ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 その他の眼のメトトレキサートの副作用の記録

訪問番号 8 (停止後 9 か月目) ± 28 日:

スネレン視力が測定されます。 IOP が決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および/または ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 その他の眼のメトトレキサートの副作用の記録

訪問番号 9 (停止後 12 か月目) ± 28 日:

スネレン視力が得られます。 ETDRS視力が得られます。 IOPが決定されます。 細隙灯検査と拡張眼底検査が実行され、記録されます。 PVR および/または ERM の存在の記録 角膜上皮症の存在の記録 その他の眼のメトトレキサートの副作用の記録

VI.統計分析 すべてのデータは安全な Microsoft Excel ドキュメントに表形式で作成されます。 すべての情報は、安全な HIPPA 準拠ネットワーク上のパスワードで保護されたシンシナティ眼科研究所のコンピューターに保存されます。 研究者のみがこの安全なスプレッドシートにパスワードでアクセスできます。 統計的有意性 (p < 0.05) を決定するために、変数ごとに分散分析 (ANOVA) テーブルが生成されます。

統計的検出力の計算により、各グループの患者数 N が 215 人であれば、PVR 率の 10% から 5% への低下を​​検出でき、患者数が 50 人であれば、PVR 率の 10% から 1% への低下を​​検出できることがわかります。したがって、現在の患者数を考慮すると、この研究は約 1 年以内に完全に募集されるはずです。