ProliFeratiivisen vitreoretinopatian ehkäisy lasiaisensisäisellä metotreksaatilla verkkokalvon primaarisen irtoamisen korjaustutkimuksessa (FIXER) (FIXER)

I. Otsikko Proliferatiivisen vitreoretinopatian ehkäisy lasiaisensisäisellä metotreksaatilla verkkokalvon primaarisen irtoamisen korjaustutkimuksessa (FIXER)

IV. Yleistä tutkimustietoa kirurgista ja tekniikasta, onnistuneiden verkkokalvon uudelleenkiinnittymisasteet vaihtelevat 70-80 %:n välillä PR:n ja jopa korkeamman SB:n ja/tai PPV:n kohdalla.10 Proliferatiivinen vitreoretinopatia (PVR), proliferatiivisen fibrosellulaarisen kalvokudoksen muodostuminen verkkokalvon päällä , voi aiheuttaa kontraktuuria ja sitä seuraavaa toistuvaa verkkokalvon irtoamista. PVR on yleisin RRD-korjauksen jälkeisten epäonnistumisten syy. Se vaikeuttaa 10 % rutiininomaisista RRD-toimenpiteistä ja suurempi osa RRD:stä korkeamman riskin skenaarioissa. Sitä esiintyy noin 4 000 kertaa vuodessa Yhdysvalloissa.11,12 PVR:n muodostumisen riskitekijät mukaan lukien RRD:n kesto, uveiitti, likinäköisyys (>-5,00), linssin tila, verkkokalvon katkosten lukumäärä, taukojen koko, valopsioiden/kelluvien/varjojen kesto, makulan irtoaminen, jättimäiset verkkokalvon repeämät, lasiaisen verenvuoto ja traumahistoria. Nämä riskitekijät kerätään kaikki. Intraoperatiiviset tiedot sisältävät vitrektomian mittarin, drenaatioretinotomian käytön, kovakalvon soljen käytön, verkkokalvon tamponadin tyypin (ilma, SF6, C3F8 tai silikoniöljy), muiden kirurgien osallistumisen, leikkauksen keston, suonikalvon irtoamisen kehittymisen, laserpisteet, laserenergian määrä, verkkokalvon katkosten lukumäärä, verkkokalvon katkosten kokonaistunnit ja kirurgiset komplikaatiot. PVR:n poistaminen kirurgisesti verkkokalvon kiinnittämiseksi voi olla äärimmäisen haastavaa, mikä johtaa huonoihin visuaalisiin tuloksiin, ja uudelleenkiinnityksiä on 60–80 %.11 Lisäksi jopa onnistuneen anatomisen kiinnityksen jälkeen vain 40–80 % potilaista toipuu ambulatorisen näön tai paremman.11 Yleisimmin lainattu luokitusjärjestelmä PVR:n arvostelemiseksi on vuonna 2016 päivitetty Retina Society Classification. Tämä järjestelmä kuvaa PVR:n luokkiin A-C kasvavalla vakavuusasteella. A-luokan PVR kuvataan sameutena lasiaisen sameudessa tai pigmenttipakkauksissa, mikä edustaa RPE-solujen siirtymistä lasiaiseen. Luokka B on kuvattu verkkokalvon pinnan rypistymistä, verkkokalvorepeämän vääntyneitä reunoja tai verkkokalvon jäykkyyttä. Grade C-Posterior kuvataan täysipaksuiksi verkkokalvon poimuiksi tai subretinaalisiksi säikeiksi päiväntasaajan takana. Grade C-Anterior kuvataan täysipaksuisiksi verkkokalvon poimuiksi tai verkkokalvon alaisiksi säikeiksi ekvaattorin etupuolella, etummaisen siirtymänä ja tiivistyneinä lasiaisina.13 Tätä kirjoitettaessa ei ole olemassa tulevia ihmistutkimuksia, jotka osoittaisivat, että profylaktinen lääkitys voi onnistuneesti estää PVR:n. PVR-ehkäisy edustaa merkittävää täyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta. Metotreksaatin todistetut antiproliferatiiviset ja anti-inflammatoriset ominaisuudet tekevät siitä lupaavan ehdokkaan PVR:n ehkäisyssä. Metotreksaatilla on useita anti-inflammatorisia ja antiproliferatiivisia biokemiallisia mekanismeja, mukaan lukien kilpaileva dihydrofolaattireduktaasiantagonismi, puriinin ja pyrimidiinin synteesin estäminen, transmetylaatioreaktiot ja typpioksidin tuotanto. Lisäksi metotreksaattia on pitkään käytetty silmänsisäisen lymfooman ja refraktorisen uveiitin hoitoon vakiintuneella silmänsisäisellä annosteluohjelmalla ja erinomaisella silmänsisäisellä turvallisuusprofiililla, kuten edellä on kuvattu.

Perustuen näihin pitkään vakiintuneisiin - nyt standardihoitoon - protokolliin silmäonkologiaa ja uveiittia koskevassa kirjallisuudessa, järkevä annostusstrategia metotreksaattitutkimuksellemme PBVR:n ehkäisyyn määritettiin seuraavasti. Metotreksaatin standardi lasiaisensisäinen annos primaarisen intraokulaarisen lymfooman ja refraktaarisen posteriorisen uveiitin hoitoon on 400 mikrogrammaa noin 5 ml:n silmään. Näiden kahden sairauden annostusohjelmat ovat tyypillisesti kaksi injektiota viikossa 1 kuukauden ajan, 1 injektio viikossa 2 kuukauden ajan ja 1 injektio kuukaudessa 9 lisäkuukauden ajan. Ryhmämme laaja off-label kliininen kokemus metotreksaatista PVR:n ehkäisyyn korkean riskin skenaarioissa (vuoteen 2006 asti) on saanut ryhmämme uskomaan, että tätä erittäin aggressiivista annostusohjelmaa ei tarvita merkittävään anti-PVR-vaikutukseen. Lisäksi hyvin dokumentoitu sarveiskalvotoksisuuden sivuvaikutus on paljon harvempi vähemmän aggressiivisella annosteluohjelmalla, ja tätä tarkoitusta varten olemme mukauttaneet seuraavan annostelustrategian. Vitrektomialeikkauksen aikana verkkokalvon irtauman korjaamiseksi 40 mg metotreksaattia laitetaan 500 ml:n pulloon silmänsisäistä BSS-huuhteluliuosta, jolloin saadaan identtinen lopullinen silmänsisäinen metotreksaattipitoisuus, joka vastaa 400 mikrogramman injektiota 5 ml:n silmämunaan. Metotreksaatti on pieni ja helposti liukeneva molekyyli, joten terapeuttisten kudospitoisuuksien tasapaino saavutetaan nopeasti. Verkkokalvon irrotusleikkauksen vesifaasin jälkeen (metotreksaattia sisältävä) BSS-infuusio sammutetaan, kaikki intraokulaarinen BSS poistetaan ja korvataan lasimaisella täytteellä, joka sisältää joko ilmaa, kaasua tai silikoniöljyä. Seurauksena minkä tahansa vesiliukoisen lääkkeen dramaattisesti muuttunut jakautumistilavuus tekee leikkauksensisäisen injektion antamisen kirurgisen tapauksen lopussa erittäin ongelmallista. Leikkauksensisäinen infuusiomenetelmä eliminoi nämä huolenaiheet ja annostelee silmää silloin, kun tapahtuu kirurgista manipulaatiota ja vammoja (jotka katsotaan aiheuttavan PVR:n muodostumista). Valitsimme intraoperatiivisen silmänsisäisen infuusiostrategian, koska lääkeannostelu silmässä oli suora ja kontrolloitu, annostelustrategian helppous, sekä kirurgin että potilaan peittämisen yksinkertaisuus (infuusiopulloa peittävällä läpinäkymättömällä muovipussilla) ja systeemisen haittavaikutuksia. Leikkauksen jälkeinen 400 mikrogramman lasiaisensisäisten injektioiden - yksi, kolme, kuusi ja kymmenen viikkoa leikkauksen jälkeen - injektio-ohjelmamme kehitettiin: 1) tarjoamaan suurimmat antiproliferatiiviset ja anti-inflammatoriset vaikutukset lähempänä leikkausvamman ajankohtaa, 2) ylläpitämään pysyviä vaikutuksia tyypillisten oireiden kautta. PVR:n muodostumisikkuna 4–8 viikkoa leikkauksen jälkeen, ja 3) minimoi kertyvän metotreksaattialtistuksen sarveiskalvotoksisuus. Ryhmämme on julkaissut ja esittänyt vakuuttavia todisteita siitä, että sekä intraoperatiivisella infuusiolla että postoperatiivisella injektioannoksella on kliinistä tehoa. On vielä selvitettävä, tarvitaanko infuusiomenetelmää, injektiomenetelmää vai molempien yhdistelmää optimaalisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tämä on 1:1:1:1 satunnaistamisen neljään ryhmään taustalla oleva peruste.

Yksityiskohtainen opintokäynnin kuvaus

Tutkimus koostuu 11 vierailusta noin 12 kuukauden ajalle. Nämä on koottu alla olevaan taulukkoon. Järjestyksessä:

Käyntinumero -1 (Preop / seulonta): 1 - 14 päivää ennen leikkausta Tämä on käynti, jossa potilaan verkkokalvon irtauma diagnosoidaan ja korjaussuunnitelma laaditaan.

Snellenin näöntarkkuus ja (valinnainen) ETDRS-näöntarkkuus saadaan. IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus ja se tallennetaan. Potilas seulotaan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien varalta Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille. Verkkokalvon irtauma ja siihen liittyvät verkkokalvon patologiat tallennetaan. Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Potilas allekirjoittaa klinikan tietoon perustuvan suostumuksen leikkauksen jatkamiseksi.

Jos potilas täyttää tutkimukseen osallistumiskriteerit, potilas kutsutaan osallistumaan tutkimukseen ja hänelle annetaan tutkimuksen tietoon perustuva suostumusasiakirja tarkistettavaksi.

Potilas satunnaistetaan alustavasti johonkin neljästä tutkimusryhmästä, jotta voidaan helpottaa leikkausta edeltävää työnkulkua ja mahdollisia metotreksaattivalmisteluvaatimuksia leikkaukseen.

Vierailu numero 0 (leikkaus):

Avoelokirurgiakeskuksen tietoinen suostumus hoitoon allekirjoitetaan Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille Tutkimuksen tietoon perustuva suostumusasiakirjan potilas allekirjoittaa. Potilas satunnaistetaan lopullisesti johonkin neljästä tutkimusryhmästä. Vitrektomialeikkaus verkkokalvon irtauman korjaamiseksi suoritetaan. Verkkokalvon irtauman ja siihen liittyvät verkkokalvon patologiat tallennetaan. Tallennus PVR:n ja//tai ERM:n esiintymisestä sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen tallentaminen

Vierailu numero 1 (1. jälkeinen päivä):

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden silmien metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen

Vierailu numero 2 (Postop Week 1) ± 3 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n esiintymisen kirjaaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden okulaaristen metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille Vale- tai todellinen metotreksaatti-injektio potilastutkimusryhmän satunnaistuksen mukaan, jonka naamioitunut tutkija

Vierailu numero 3 (Postop Week 3) ± 3 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n esiintymisen kirjaaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden okulaaristen metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille Vale- tai todellinen metotreksaatti-injektio potilastutkimusryhmän satunnaistuksen mukaan, jonka naamioitunut tutkija

Vierailu numero 4 (jälkeinen viikko 6) ± 7 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n esiintymisen kirjaaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden okulaaristen metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille Vale- tai todellinen metotreksaatti-injektio potilastutkimusryhmän satunnaistuksen mukaan, jonka naamioitunut tutkija

Vierailu numero 5 (Postop Week 10) ± 7 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n esiintymisen kirjaaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden okulaaristen metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen Raskausseulonta ja ehkäisykeskustelu soveltuvin osin hedelmällisessä iässä oleville potilaille Vale- tai todellinen metotreksaatti-injektio potilastutkimusryhmän satunnaistuksen mukaan, jonka naamioitunut tutkija

Käynti numero 6 (4. jälkeinen kuukausi) ± 14 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n tallentaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden silmän metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen

Käynti numero 7 (6. jälkeinen kuukausi) ± 28 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n tallentaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden silmän metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen

Käynti numero 8 (9. jälkeinen kuukausi) ± 28 päivää:

Snellenin näöntarkkuus mitataan IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n tallentaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden silmän metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen

Käynti numero 9 (12. jälkeinen kuukausi) ± 28 päivää:

Snellenin näöntarkkuus saadaan ETDRS:n näöntarkkuus saadaan. IOP määritetään Rakolampun tutkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus tehdään ja tallennetaan. PVR:n ja/tai ERM:n tallentaminen Sarveiskalvon epiteliopatian esiintymisen kirjaaminen Muiden silmän metotreksaatin sivuvaikutusten kirjaaminen

VI. Tilastollinen analyysi Kaikki tiedot taulukoidaan suojattuun Microsoft Excel -asiakirjaan. Kaikki tiedot tallennetaan salasanalla suojattuun Cincinnati Eye Institute -tietokoneeseen sen suojatussa HIPPA-yhteensopivassa verkossa. Vain tutkimuksen tutkijoilla on salasana pääsy tähän suojattuun laskentataulukkoon. Varianssianalyysi (ANOVA) -taulukko luodaan jokaiselle muuttujalle tilastollisen merkitsevyyden määrittämiseksi (p < 0,05).

Tilastolliset teholaskelmat osoittavat, että N 215 potilaasta kussakin ryhmässä mahdollistaa PVR:n laskun havaitsemisen 10 %:sta 5 %:iin ja N 50 potilasta mahdollistaa PVR-taajuuden laskun havaitsemisen 10 %:sta yhteen. %, joten tämä tutkimus tulisi saada täyteen noin 1 vuodessa nykyisten potilasmäärien perusteella.