Zapobieganie proliferacyjnej witreoretinopatii za pomocą doszklistkowego metotreksatu w badaniu pierwotnym odwarstwieniem siatkówki (FIXER) (FIXER)

I. Tytuł Zapobieganie proliferacyjnej witreoretinopatii za pomocą doszklistkowego metotreksatu w leczeniu pierwotnego odwarstwienia siatkówki (FIXER) Badanie

IV. Ogólne informacje dotyczące badania na temat chirurga i techniki, odsetek skutecznych ponownych przyczepów siatkówki waha się od 70–80% w przypadku PR, a nawet więcej w przypadku SB i/lub PPV.10 Witreoretinopatia proliferacyjna (PVR), tworzenie proliferacyjnej włóknistokomórkowej tkanki błoniastej pokrywającej siatkówkę , może powodować przykurcz i późniejsze nawracające odwarstwienie siatkówki. PVR jest główną przyczyną awarii po naprawie RRD, komplikując 10% rutynowych procedur RRD i większą część RRD w scenariuszach wyższego ryzyka i występuje około 4000 razy w roku w USA.11,12 Czynniki ryzyka powstawania PVR , w tym czas trwania RRD, zapalenie błony naczyniowej oka, krótkowzroczność (>-5,00), stan soczewki, liczba pęknięć siatkówki, wielkość pęknięć, czas trwania fotopsji/mętów/cieni, obecność odwarstwienia plamki żółtej, olbrzymie uszkodzenia siatkówki, krwotok do ciała szklistego i historia urazów. Wszystkie te czynniki ryzyka zostaną zebrane. Zgromadzone dane śródoperacyjne będą obejmować wskaźnik witrektomii, zastosowanie retinotomii drenażowej, użycie klamry twardówki, rodzaj tamponady siatkówki (powietrze, SF6, C3F8 lub olej silikonowy), zaangażowanie innego chirurga, czas trwania operacji, rozwój odwarstwienia naczyniówki, ilość plamki laserowe, ilość energii lasera, liczba pęknięć siatkówki, łączna liczba godzin zegarowych pęknięć siatkówki i powikłania chirurgiczne. Chirurgiczne usunięcie PVR w celu ponownego przymocowania siatkówki może być niezwykle trudne i skutkować złymi wynikami widzenia, a odsetek ponownych przyczepów waha się w granicach 60–80%.11 Co więcej, nawet po pomyślnym ponownym zespoleniu anatomicznym jedynie 40–80% pacjentów odzyskuje widzenie ambulatoryjne lub lepsze.11 Najczęściej cytowanym systemem klasyfikacji PVR jest zaktualizowana klasyfikacja Towarzystwa Retina z 2016 r. System ten opisuje PVR w stopniach A-C o rosnącej dotkliwości. Stopień A PVR jest opisywany jako zmętnienie w zmętnieniu ciała szklistego lub grudki pigmentu, reprezentujące migrację komórek RPE do ciała szklistego. Stopień B opisuje pomarszczenie powierzchni siatkówki, podwinięte krawędzie uszkodzenia siatkówki lub sztywność siatkówki. Stopień C-tylny opisuje się jako fałdy siatkówkowe pełnej grubości lub pasma podsiatkówkowe znajdujące się za równikiem. Stopień C – przedni jest opisywany jako fałdy siatkówki pełnej grubości lub pasma podsiatkówkowe przed równikiem, przemieszczenie do przodu i skondensowane pasma ciała szklistego.13 W chwili pisania tego tekstu nie ma prospektywnych badań na ludziach wykazujących, że lek profilaktyczny może skutecznie zapobiegać PVR. Zapobieganie PVR stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną. Udowodnione właściwości antyproliferacyjne i przeciwzapalne metotreksatu czynią go obiecującym kandydatem do zapobiegania PVR. Metotreksat wywiera kilka przeciwzapalnych i antyproliferacyjnych mechanizmów biochemicznych, w tym konkurencyjny antagonizm reduktazy dihydrofolianowej, hamowanie syntezy puryn i pirymidyn, reakcje transmetylacji i wytwarzanie tlenku azotu.14 Ponadto metotreksat od dawna stosuje się w leczeniu chłoniaka wewnątrzgałkowego i opornego na leczenie zapalenia błony naczyniowej oka, przy ustalonym schemacie dawkowania do oka i doskonałych profilach bezpieczeństwa wewnątrzgałkowego, jak opisano powyżej.

W oparciu o te od dawna ustalone – obecnie standardowe protokoły postępowania – protokoły z literatury dotyczącej onkologii oka i zapalenia błony naczyniowej oka, w naszym badaniu dotyczącym metotreksatu w zapobieganiu PBVR ustalono racjonalną strategię dawkowania w następujący sposób. Standardowa dawka doszklistkowa metotreksatu w leczeniu pierwotnego chłoniaka wewnątrzgałkowego i opornego na leczenie tylnego zapalenia błony naczyniowej oka wynosi 400 µg na około 5 ml oka. Schematy dawkowania w przypadku tych dwóch chorób obejmują zazwyczaj dwa wstrzyknięcia tygodniowo przez 1 miesiąc, 1 wstrzyknięcie tygodniowo przez 2 miesiące i 1 wstrzyknięcie miesięcznie przez dodatkowe 9 miesięcy. Rozległe doświadczenie kliniczne naszej grupy poza wskazaniami rejestracyjnymi z metotreksatem w zapobieganiu PVR w scenariuszach wysokiego ryzyka (począwszy od 2006 r.) doprowadziło naszą grupę do przekonania, że ​​tak bardzo agresywny schemat dawkowania nie jest potrzebny do uzyskania istotnego efektu przeciw PVR. Co więcej, dobrze udokumentowany efekt uboczny toksyczności rogówki występuje znacznie rzadziej przy mniej agresywnym schemacie dawkowania i w tym celu dostosowaliśmy następującą strategię dawkowania. Podczas operacji witrektomii w celu naprawy odwarstwienia siatkówki, 40 mg metotreksatu umieszcza się w 500 ml butelce roztworu do irygacji wewnątrzgałkowej BSS, uzyskując identyczne końcowe wewnątrzgałkowe stężenie metotreksatu, które jest równe wstrzyknięciu 400 mcg do 5 ml gałki ocznej. Metotreksat jest małą i łatwo rozpuszczalną cząsteczką, dzięki czemu szybko osiągana jest równowaga terapeutycznych stężeń w tkankach. Po fazie wodnej operacji odwarstwienia siatkówki należy wyłączyć wlew BSS (zawierający metotreksat), usunąć cały wewnątrzgałkowy BSS i zastąpić go szklistym wypełnieniem powietrzem, gazem lub olejem silikonowym. Wynikająca z tego drastycznie zmieniona objętość dystrybucji dowolnego leku rozpuszczalnego w wodzie sprawia, że ​​śródoperacyjne dawkowanie w formie iniekcji na koniec zabiegu chirurgicznego jest bardzo problematyczne. Metodologia wlewu śródoperacyjnego eliminuje te obawy i podaje dawkę do oka w momencie wystąpienia manipulacji chirurgicznej i urazu (które uważa się za czynniki powodujące powstawanie PVR). Wybraliśmy strategię śródoperacyjnego wlewu śródgałkowego ze względu na bezpośrednie i kontrolowane dostarczanie leku do oka, łatwość tej strategii dawkowania, prostotę zamaskowania zarówno chirurga, jak i pacjenta (nieprzezroczystym plastikowym workiem zakrywającym butelkę infuzyjną) oraz eliminację ogólnoustrojowych obaw związanych ze skutkami ubocznymi. Nasz schemat wstrzyknięć pooperacyjnych obejmujący wstrzyknięcia doszklistkowe w dawce 400 mcg – jeden, trzy, sześć i dziesięć tygodni po operacji – został opracowany w celu: 1) zapewnienia największego działania antyproliferacyjnego i przeciwzapalnego bliżej okresu urazu chirurgicznego, 2) utrzymania trwałych efektów poprzez typowe Okno tworzenia PVR wynoszące 4–8 tygodni po zabiegu oraz 3) zminimalizowanie toksyczności rogówki w wyniku kumulującej się ekspozycji na metotreksat. Nasza grupa opublikowała i przedstawiła przekonujące dowody na to, że zarówno śródoperacyjna infuzja, jak i podawanie zastrzyków pooperacyjnych mają skuteczność kliniczną. Pozostaje do wyjaśnienia, czy do uzyskania optymalnego efektu potrzebne jest podejście infuzyjne, podejście wstrzyknięcia lub kombinacja obu. Jest to podstawowe uzasadnienie strategii randomizacji 1:1:1:1 na cztery grupy.

Szczegółowy opis wizyty studyjnej

Badanie będzie się składać z 11 wizyt rozłożonych na około 12 miesięcy. Zestawiono je w tabeli załączonej poniżej. W celu:

Wizyta numer -1 (przedoperacyjna / przesiewowa): 1 - 14 dni przed operacją. Jest to wizyta, podczas której zostanie zdiagnozowane odwarstwienie siatkówki u pacjenta i ustalony zostanie plan operacji naprawczej.

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena i (opcjonalnie) ostrość wzroku ETDRS. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Wykonane i zarejestrowane zostanie badanie w lampie szczelinowej i rozszerzone dno oka. Pacjentka zostanie zbadana pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia. Badania przesiewowe w kierunku ciąży i omówienie antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym. Rejestracja zatrzymanej geometrii odwarstwienia siatkówki i powiązanych patologii siatkówki. Rejestrowanie czynników ryzyka PVR. Rejestrowanie obecności PVR i/lub ERM. Odnotowanie obecności epiteliopatii rogówki. Pacjent podpisze w klinice świadomą zgodę na operację.

Jeżeli pacjent spełnia kryteria włączenia do badania, zostanie zaproszony do udziału w badaniu i otrzyma do wglądu dokument świadomej zgody na badanie.

Pacjent zostanie wstępnie losowo przydzielony do jednej z 4 grup badawczych, aby pomóc w przygotowaniu przebiegu pracy przedoperacyjnej i ewentualnych wymaganiach dotyczących przygotowania metotreksatu do operacji.

Wizyta numer 0 (operacja):

Centrum chirurgii ambulatoryjnej podpisuje świadomą zgodę na leczenie. Badanie ciąży i omówienie antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym. Pacjentka podpisuje dokument świadomej zgody na badanie. Pacjent zostanie ostatecznie przydzielony losowo do jednej z 4 grup badawczych. Zostanie przeprowadzona operacja witrektomii w celu naprawy odwarstwienia siatkówki. Rejestracja zatrzymanej geometrii odwarstwienia siatkówki i powiązanych patologii siatkówki. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM. Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki.

Wizyta numer 1 (dzień 1 po stopie):

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestrowanie obecności epiteliopatii rogówki Rejestrowanie innych działań niepożądanych metotreksatu dotyczących oczu

Wizyta nr 2 (1. tydzień Postopu) ± 3 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu Badania przesiewowe w zakresie ciąży i dyskusja na temat antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym Pozorowane lub prawdziwe wstrzyknięcie metotreksatu zgodnie z randomizacją grupy badawczej pacjentów przez niemaskowanego badacza

Wizyta nr 3 (3. tydzień Postopu) ± 3 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu Badania przesiewowe w zakresie ciąży i dyskusja na temat antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym Pozorowane lub prawdziwe wstrzyknięcie metotreksatu zgodnie z randomizacją grupy badawczej pacjentów przez niemaskowanego badacza

Wizyta nr 4 (6 tydzień Postopu) ± 7 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu Badania przesiewowe w zakresie ciąży i dyskusja na temat antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym Pozorowane lub prawdziwe wstrzyknięcie metotreksatu zgodnie z randomizacją grupy badawczej pacjentów przez niemaskowanego badacza

Wizyta numer 5 (10. tydzień Postopu) ± 7 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu Badania przesiewowe w zakresie ciąży i dyskusja na temat antykoncepcji, jeśli jest to właściwe dla pacjentek w wieku rozrodczym Pozorowane lub prawdziwe wstrzyknięcie metotreksatu zgodnie z randomizacją grupy badawczej pacjentów przez niemaskowanego badacza

Wizyta nr 6 (4 miesiąc po stopie) ± 14 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu

Wizyta numer 7 (6 miesiąc po stopie) ± 28 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu

Wizyta numer 8 (9 miesiąc po stopie) ± 28 dni:

Uzyskana zostanie ostrość wzroku Snellena. Określone zostanie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zostanie wykonane i zarejestrowane badanie w lampie szczelinowej oraz badanie poszerzonego dna oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu

Wizyta numer 9 (12 miesiąc po stopie) ± 28 dni:

Zostanie uzyskana ostrość wzroku Snellena. Uzyskana zostanie ostrość wzroku ETDRS. Określone zostanie IOP. Wykonane i zarejestrowane zostanie badanie w lampie szczelinowej i rozszerzone dno oka. Rejestracja obecności PVR i/lub ERM Rejestracja obecności epiteliopatii rogówki Rejestracja innych działań niepożądanych metotreksatu do oczu

VI. Analiza statystyczna Wszystkie dane zostaną zestawione w bezpiecznym dokumencie Microsoft Excel. Wszystkie informacje będą przechowywane na chronionym hasłem komputerze Cincinnati Eye Institute w bezpiecznej sieci zgodnej z HIPPA. Tylko badacze badania będą mieli dostęp do tego bezpiecznego arkusza kalkulacyjnego za pomocą hasła. Dla każdej zmiennej zostanie wygenerowana tabela analizy wariancji (ANOVA) w celu określenia istotności statystycznej (p < 0,05).

Statystyczne obliczenia mocy pokazują, że N wynoszące 215 pacjentów w każdej grupie pozwoli na wykrycie zmniejszenia częstości PVR z 10% do 5%, a N wynoszące 50 pacjentów pozwoli na wykrycie zmniejszenia częstości PVR z 10% do 1 %, zatem biorąc pod uwagę obecną liczbę pacjentów, pełna rekrutacja do tego badania powinna nastąpić w ciągu około 1 roku.