Preventie van proliFeratieve vitreoretinopathie met intravitreaal methotreXaat in het onderzoek naar primair retinaal loslatingsherstel (FIXER) (FIXER)

I. Titel Preventie van proliFeratieve vitreoretinopathie met intravitreaal methotreXaat in het onderzoek naar primair retinaal loslatingsherstel (FIXER)

IV. Algemene onderzoeksinformatie over de chirurg en de techniek: de kans op succesvolle herbevestiging van het netvlies varieert van 70-80% voor PR, en zelfs hoger bij SB en/of PPV.10 Proliferatieve vitreoretinopathie (PVR), de vorming van proliferatief fibrocellulair membraanweefsel dat over het netvlies ligt , kan contractuur en daaropvolgende terugkerende netvliesloslating door tractie veroorzaken. PVR is de belangrijkste oorzaak van falen na RRD-reparatie, waardoor 10% van de routinematige RRD-procedures en een groter deel van RRD gecompliceerd worden bij het opstellen van scenario's met een hoger risico, en dit komt ongeveer 4.000 keer per jaar voor in de VS.11,12 Risicofactoren voor PVR-vorming , inclusief duur van RRD, uveïtis, bijziendheid (>-5,00), lensstatus, aantal netvliesbreuken, grootte van de breuken, duur van fotopsie/floaters/schaduwen, aanwezigheid van loslating van de macula, gigantische netvliesscheuren, glasvochtbloeding en geschiedenis van trauma. Deze risicofactoren worden allemaal verzameld. De verzamelde intra-operatieve gegevens omvatten vitrectomiemeter, gebruik van een drainage-retinotomie, gebruik van sclerale gesp, type retinale tamponade (lucht, SF6, C3F8 of siliconenolie), betrokkenheid van collega-chirurgen, duur van de operatie, ontwikkeling van choroïdale loslating, hoeveelheid laservlekken, hoeveelheid laserenergie, aantal netvliesbreuken, totaal aantal klokuren van netvliesbreuken en chirurgische complicaties. Het operatief verwijderen van PVR om het netvlies opnieuw te bevestigen kan een enorme uitdaging zijn, wat resulteert in slechte visuele resultaten, met herbevestigingspercentages variërend van 60-80%.11 Bovendien herstelt slechts 40-80% van de patiënten, zelfs met een succesvolle anatomische herbevestiging, het ambulante zicht of beter.11 Het meest gebruikte classificatiesysteem om PVR te beoordelen is de bijgewerkte Retina Society Classification in 2016. Dit systeem beschrijft PVR in graden A-C met toenemende ernst. Graad A PVR wordt beschreven als waas in het glasvocht of klontjes pigment, die de migratie van RPE-cellen naar het glasvocht vertegenwoordigen. Graad B wordt beschreven als rimpels in het netvliesoppervlak, opgerolde randen van een netvliesscheur of stijfheid van het netvlies. Graad C-posterieur wordt beschreven als netvliesplooien of subretinale strengen over de volledige dikte achter de evenaar. Graad C-Anterieur wordt beschreven als retinale plooien of subretinale strengen met volledige dikte vóór de evenaar, anterieure verplaatsing en gecondenseerde glasvochtstrengen.13 Op het moment van schrijven zijn er geen prospectieve onderzoeken bij mensen die aantonen dat een profylactisch medicijn PVR met succes kan voorkomen. PVR-preventie vertegenwoordigt een aanzienlijke onvervulde medische behoefte. De bewezen antiproliferatieve en ontstekingsremmende eigenschappen van Methotrexaat maken het een veelbelovende kandidaat voor de preventie van PVR. Methotrexaat oefent verschillende ontstekingsremmende en antiproliferatieve biochemische mechanismen uit, waaronder competitief antagonisme van dihydrofolaatreductase, remming van de purine- en pyrimidinesynthese, transmethyleringsreacties en de productie van stikstofmonoxide.14 Bovendien wordt methotrexaat al lang gebruikt voor de behandeling van intraoculair lymfoom en refractaire uveïtis, met een vastgesteld intraoculair doseringsregime en uitstekende intraoculaire veiligheidsprofielen zoals hierboven beschreven.

Gebaseerd op deze reeds lang bestaande – nu standaardzorg – protocollen in de oculaire oncologie- en uveïtisliteratuur, werd als volgt een rationele doseringsstrategie voor ons onderzoek naar methotrexaat voor PBVR-preventie vastgesteld. De standaard intravitreale dosis methotrexaat voor primair intraoculair lymfoom en refractaire posterieure uveïtis is 400 mcg in een oog van ongeveer 5 ml. Doseringsschema's voor deze twee ziekten zijn doorgaans twee injecties per week gedurende 1 maand, 1 injectie per week gedurende 2 maanden en 1 injectie per maand gedurende nog eens 9 maanden. Uitgebreide off-label klinische ervaring van onze groep met methotrexaat voor PVR-preventie in scenario's met een hoog risico (die teruggaat tot 2006) heeft onze groep ertoe gebracht te geloven dat dit zeer agressieve doseringsregime niet nodig is voor een substantieel anti-PVR-effect. Bovendien komt de goed gedocumenteerde bijwerking van hoornvliestoxiciteit veel minder vaak voor bij een minder agressief doseringsregime en daartoe hebben we de volgende doseringsstrategie aangepast. Tijdens een vitrectomieoperatie voor herstel van netvliesloslating wordt 40 mg methotrexaat in een fles van 500 ml BSS intraoculaire irrigatieoplossing geplaatst, wat een identieke uiteindelijke intraoculaire concentratie van methotrexaat oplevert die gelijk is aan een injectie van 400 mcg in een oogbal van 5 ml. Methotrexaat is een klein en gemakkelijk oplosbaar molecuul, zodat er snel een evenwicht van therapeutische weefselconcentraties wordt bereikt. Na de waterige fase van een netvliesloslatingsoperatie wordt het (methotrexaat bevattende) BSS-infuus uitgeschakeld, wordt al het intraoculaire BSS verwijderd en vervangen door een glasachtige vulling van lucht, gas of siliconenolie. Het resulterende dramatisch veranderde distributievolume van welk wateroplosbaar medicijn dan ook, maakt intraoperatieve injectiedosering aan het einde van de chirurgische ingreep zeer problematisch. De intra-operatieve infusiemethode elimineert deze zorgen en doseert het oog op het moment dat chirurgische manipulatie en letsel (waarvan wordt aangenomen dat ze oorzakelijke factoren zijn bij de vorming van PVR) optreden. We hebben voor de intra-operatieve intraoculaire infusiestrategie gekozen vanwege de directe en gecontroleerde toediening van geneesmiddelen aan het oog, het gemak van deze doseringsstrategie, de eenvoud van het maskeren van zowel de chirurg als de patiënt (met een ondoorzichtige plastic zak die de infuusfles bedekt) en de eliminatie van systemische complicaties. zorgen over bijwerkingen. Ons postoperatieve injectieregime van 400 mcg intravitreale injecties – één, drie, zes en tien weken postoperatief – werd ontwikkeld om: 1) de grootste antiproliferatieve en ontstekingsremmende effecten te bieden dichter bij de periode van het chirurgische letsel, 2) aanhoudende effecten te behouden tijdens de typische PVR-vormingsperiode van 4 - 8 weken na de operatie, en 3) minimaliseer de cornea-toxiciteit van de cumulatieve blootstelling aan methotrexaat. Onze groep heeft overtuigend bewijs gepubliceerd en gepresenteerd dat zowel intraoperatieve infusie als postoperatieve injectiedosering klinische werkzaamheid hebben. Het moet nog worden opgehelderd of de infusiebenadering, de injectiebenadering of een combinatie van beide nodig zijn voor een optimaal effect. Dit is de onderliggende reden voor de 1:1:1:1-randomisatiestrategie in vier groepen.

Gedetailleerde beschrijving van het studiebezoek

Het onderzoek zal bestaan ​​uit elf bezoeken, verspreid over ongeveer twaalf maanden. Deze zijn samengevat in de onderstaande tabel. In volgorde:

Bezoeknummer -1 (preoperatief/screening): 1 - 14 dagen vóór de operatie Dit is het bezoek waarbij de netvliesloslating van de patiënt wordt gediagnosticeerd en het chirurgische plan voor herstel wordt opgesteld.

Snellen gezichtsscherpte en (optioneel) ETDRS gezichtsscherpte zullen worden verkregen. IOP zal worden bepaald. Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. De patiënt zal worden gescreend op inclusie- en exclusiecriteria. Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking zoals passend voor patiënten die zwanger kunnen worden. De vastgehouden geometrie van het netvliesloslating en de daarmee samenhangende netvliespathologieën zullen worden geregistreerd. Registratie van PVR-risicofactoren. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM. Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies De patiënt zal de op de kliniek gebaseerde geïnformeerde toestemming ondertekenen om door te gaan met de operatie.

Als de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria voor het onderzoek, wordt de patiënt uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek en krijgt hij het geïnformeerde toestemmingsdocument van het onderzoek ter beoordeling.

De patiënt zal voorlopig worden gerandomiseerd in een van de vier onderzoeksgroepen om te helpen bij de preoperatieve werkstroom en mogelijke vereisten voor de voorbereiding van methotrexaat voor een operatie.

Bezoek nummer 0 (chirurgie):

Het ambulante chirurgiecentrum voor geïnformeerde toestemming voor de behandeling zal worden ondertekend. Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking, voor zover van toepassing voor patiënten die zwanger kunnen worden. Het document voor geïnformeerde toestemming voor het onderzoek wordt ondertekend door de patiënt. De patiënt wordt definitief gerandomiseerd in één van de 4 studiegroepen. Er zal een vitrectomieoperatie worden uitgevoerd voor herstel van netvliesloslating. De vastgehouden geometrie van het netvliesloslating en de bijbehorende netvliespathologieën zullen worden geregistreerd. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM. Registratie van de aanwezigheid van corneale epitheliopathie.

Bezoek nummer 1 (postopdag 1):

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat

Bezoek nummer 2 (Postop Week 1) ± 3 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking, indien van toepassing voor patiënten die zwanger kunnen worden Schijn- of echte methotrexaatinjectie volgens de randomisatie van de patiëntenstudiegroep door een ontmaskerde onderzoeker

Bezoek nummer 3 (Postop Week 3) ± 3 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking, indien van toepassing voor patiënten die zwanger kunnen worden Schijn- of echte methotrexaatinjectie volgens de randomisatie van de patiëntenstudiegroep door een ontmaskerde onderzoeker

Bezoek nummer 4 (Postop Week 6) ± 7 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking, indien van toepassing voor patiënten die zwanger kunnen worden Schijn- of echte methotrexaatinjectie volgens de randomisatie van de patiëntenstudiegroep door een ontmaskerde onderzoeker

Bezoek nummer 5 (Postop Week 10) ± 7 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat Zwangerschapsscreening en anticonceptiebespreking, indien van toepassing voor patiënten die zwanger kunnen worden Schijn- of echte methotrexaatinjectie volgens de randomisatie van de patiëntenstudiegroep door een ontmaskerde onderzoeker

Bezoek nummer 6 (postopmaand 4) ± 14 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat

Bezoek nummer 7 (postop maand 6) ± 28 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat

Bezoek nummer 8 (postop maand 9) ± 28 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat

Bezoek nummer 9 (postop maand 12) ± 28 dagen:

Snellen gezichtsscherpte zal worden verkregen ETDRS gezichtsscherpte zal worden verkregen IOP zal worden bepaald Spleetlamponderzoek en verwijde fundusonderzoek zullen worden uitgevoerd en opgenomen. Registratie van de aanwezigheid van PVR en/of ERM Registratie van de aanwezigheid van epitheliopathie van het hoornvlies Registratie van andere oculaire bijwerkingen van methotrexaat

VI. Statistische analyse Alle gegevens worden in een beveiligd Microsoft Excel-document in tabelvorm weergegeven. Alle informatie wordt opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde computer van het Cincinnati Eye Institute op het beveiligde HIPPA-compatibele netwerk. Alleen onderzoeksonderzoekers hebben met een wachtwoord toegang tot deze beveiligde spreadsheet. Voor elke variabele wordt een Variantieanalyse-tabel (ANOVA) gegenereerd om de statistische significantie te bepalen (p < 0,05).

Uit statistische powerberekeningen blijkt dat een N van 215 patiënten in elke groep een verlaging van het PVR-percentage van 10% naar 5% zal kunnen detecteren en dat een N van 50 patiënten een verlaging van het PVR-percentage van 10% naar 1 zal kunnen detecteren. % dus deze studie zou binnen ongeveer 1 jaar volledig gerekruteerd moeten zijn, gezien de huidige patiëntenvolumes.