Förebyggande av proliFerativ Vitreoretinopati med Intravitreal MethotreXate i Primär Retinal DEtachment Repair (FIXER) prövning (FIXER)

I. Titelförebyggande av proliFerativ vitreoretinopati med Intravitreal MethotreXate i prövning av primär näthinneavlossning (FIXER)

IV. Allmän studieinformation om kirurgen och tekniken varierar frekvensen av framgångsrik retinal återfästning från 70-80 % för PR, och ännu högre med SB och/eller PPV.10 Proliferativ vitreoretinopati (PVR), bildandet av proliferativ fibrocellulär membranvävnad som ligger över näthinnan , kan orsaka kontraktur och efterföljande återkommande tractionell näthinneavlossning. PVR är den främsta orsaken till fel efter RRD-reparation, vilket komplicerar 10 % av rutinmässiga RRD-procedurer och en högre andel av RRD i inställningen av högre riskscenarier och inträffar cirka 4 000 gånger per år i USA.11,12 Riskfaktorer för PVR-bildning , inklusive varaktighet av RRD, uveit, närsynthet (>-5,00), linsstatus, antal retinala raster, storlek på raster, varaktighet av fotopsier/floaters/skuggor, förekomst av gula fläckavlossning, gigantiska retinala tårar, glaskroppsblödning och historia av trauma. Dessa riskfaktorer kommer alla att samlas in. Intraoperativa data som samlas in kommer att inkludera vitrektomimätare, användning av en dräneringsretinotomi, användning av skleralt spänne, typ av retinal tamponad (luft, SF6, C3F8 eller silikonolja), inblandning av andra kirurger, operationens varaktighet, utveckling av koroidal avlossning, mängd laserfläckar, mängd laserenergi, antal retinala raster, totala klocktimmar av retinal breaks och kirurgiska komplikationer. Att kirurgiskt ta bort PVR för att återfästa näthinnan kan vara oerhört utmanande, vilket resulterar i dåliga visuella resultat, med återfästning som varierar från 60-80 %.11 Dessutom, även med framgångsrik anatomisk återfästning, återhämtar endast 40-80 % av patienterna ambulatorisk syn eller bättre.11 Det vanligaste klassificeringssystemet för att gradera PVR är den uppdaterade Retina Society Classification 2016. Detta system beskriver PVR i klasserna A-C med ökande svårighetsgrad. Grad A PVR beskrivs som grumlighet i glaskroppen eller klumpar av pigment, vilket representerar migrationen av RPE-celler in i glaskroppen. Grad B beskrivs rynkningar av näthinnans yta, rullade kanter på en näthinnans rivning eller näthinnestelhet. Grad C-Posterior beskrivs som näthinneveck i full tjocklek eller subretinala trådar posteriort till ekvatorn. Grad C-Anterior beskrivs som näthinneveck med full tjocklek eller subretinala strängar anterior till ekvatorn, främre förskjutning och kondenserade glaskroppssträngar.13 När detta skrivs finns det inga prospektiva mänskliga studier som visar att en profylaktisk medicin framgångsrikt kan förhindra PVR. PVR-prevention representerar ett betydande medicinskt behov. Metotrexats bevisade antiproliferativa och antiinflammatoriska egenskaper gör det till en lovande kandidat för att förebygga PVR. Metotrexat utövar flera antiinflammatoriska och antiproliferativa biokemiska mekanismer, inklusive konkurrerande antagonism av dihydrofolatreduktas, hämning av purin- och pyrimidinsyntes, transmetyleringsreaktioner och kväveoxidproduktion.14 Dessutom har metotrexat länge använts för att behandla intraokulärt lymfom och refraktär uveit, med en etablerad intraokulär doseringsregim och utmärkta intraokulära säkerhetsprofiler enligt beskrivningen ovan.

Baserat på dessa sedan länge etablerade - nu standardvård - protokoll inom okulär onkologi och uveitlitteratur, fastställdes en rationell doseringsstrategi för vår studie av metotrexat för att förebygga PBVR enligt följande. Den intravitreala standarddosen av metotrexat för primärt intraokulärt lymfom och refraktär bakre uveit är 400 mikrogram i ett öga på cirka 5 ml. Doseringsregimer för dessa två sjukdomar är vanligtvis två injektioner per vecka i 1 månad, 1 injektion per vecka i 2 månader och 1 injektion per månad i ytterligare 9 månader. Omfattande off-label klinisk erfarenhet av vår grupp med metotrexat för att förebygga PVR i högriskscenarier (som går tillbaka till 2006) har fått vår grupp att tro att denna mycket aggressiva doseringsregim inte behövs för en betydande anti-PVR-effekt. Dessutom är den väldokumenterade biverkningen av hornhinnetoxicitet mycket mindre frekvent vid en mindre aggressiv doseringsregim och för detta ändamål har vi anpassat följande doseringsstrategi. Under vitrektomikirurgi för reparation av näthinneavlossning, placeras 40 mg metotrexat i en 500 ml flaska med BSS intraokulär spolningslösning, vilket ger en identisk slutlig intraokulär koncentration av metotrexat som är lika med en 400 mcg injektion i en 5 ml ögonglob. Metotrexat är en liten och lättlöslig molekyl så en jämvikt mellan terapeutiska vävnadskoncentrationer uppnås snabbt. Efter den vattenhaltiga fasen av näthinneavlossningskirurgi stängs den (metotrexatinnehållande) BSS-infusionen av, all intraokulär BSS avlägsnas och ersätts med en glaskroppsfyllning av antingen luft, gas eller silikonolja. Den resulterande dramatiskt förändrade distributionsvolymen av vilket vattenlösligt läkemedel som helst gör intraoperativ injektionsdosering i slutet av det kirurgiska fallet mycket problematisk. Den intraoperativa infusionsmetoden eliminerar dessa problem och doserar ögat vid den tidpunkt då kirurgisk manipulation och skada (som upplevs vara orsaksfaktorer i PVR-bildning) inträffar. Vi valde den intraoperativa intraokulära infusionsstrategin på grund av den direkta och kontrollerade okulära läkemedelstillförseln, enkelheten med denna doseringsstrategi, enkelheten att maskera både kirurgen och patienten (med en ogenomskinlig plastpåse som täcker infusionsflaskan) och elimineringen av systemisk oro över biverkningar. Vår postoperativa injektionsregim med 400 mikrogram intravitreala injektioner - en, tre, sex och tio veckor postoperativt - utvecklades för att: 1) ge största antiproliferativa och antiinflammatoriska effekter närmare perioden av kirurgiska skador, 2) bibehålla ihållande effekter genom de typiska PVR-bildningsfönster på 4 - 8 veckor efter operationen, och 3) minimera hornhinnetoxiciteten av ackumulerande metotrexatexponering. Vår grupp har publicerat och presenterat övertygande bevis för att både intraoperativ infusion och postoperativ injektionsdosering har klinisk effekt. Det återstår att klargöra om infusionsmetoden, injektionsmetoden eller en kombination av båda behövs för optimal effekt. Detta är den underliggande motiveringen för 1:1:1:1 randomiseringsstrategin i fyra grupper.

Detaljerad beskrivning av studiebesök

Studien kommer att bestå av 11 besök fördelade på cirka 12 månader. Dessa sammanfattas i tabellen nedan. I ordning:

Besök nummer -1 (Preop / screening): 1 - 14 dagar före operation Detta är besöket där patientens näthinneavlossning kommer att diagnostiseras och operationsplanen för reparation upprättas.

Snellen synskärpa och (valfritt) ETDRS synskärpa kommer att erhållas. IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Patienten kommer att screenas för inklusions- och uteslutningskriterier Graviditetsscreening och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder. Den kvarhållna geometrin för näthinneavlossningen och associerade retinalpatologier kommer att registreras Registrering av PVR-riskfaktorer Registrering av närvaro av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av hornhinneepiteliopati Patienten kommer att underteckna kliniken baserat på informerat samtycke för att fortsätta med operationen.

Om patienten uppfyller inklusionskriterierna för prövningen kommer patienten att bjudas in att delta i prövningen och ges dokumentet med information om studien att granska.

Patienten kommer preliminärt att randomiseras till en av de 4 studiegrupperna för att underlätta preoperativt arbetsflöde och eventuella metotrexatförberedande krav för operation.

Besök nummer 0 (kirurgi):

Den ambulerande kirurgiska kliniken informerat samtycke till behandling kommer att undertecknas Graviditetsskärm och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder. Studiedokumentet om informerat samtycke är undertecknat av patienten. Patienten kommer definitivt att randomiseras till en av de fyra studiegrupperna. Vitrektomikirurgi för reparation av näthinneavlossning kommer att utföras. Den kvarhållna geometrin för näthinneavlossningen och associerade retinalpatologier kommer att registreras Registrering av närvaro av PVR och eller ERM Registrering av förekomst av hornhinneepiteliopati

Besök nummer 1 (Postop Day 1):

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar

Besök nummer 2 (Postop Week 1) ± 3 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar Graviditetsscreening och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder Sham eller riktig metotrexatinjektion enligt patientstudiegruppsrandomisering av omaskerad utredare

Besök nummer 3 (Postop Week 3) ± 3 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar Graviditetsscreening och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder Sham eller riktig metotrexatinjektion enligt patientstudiegruppsrandomisering av omaskerad utredare

Besök nummer 4 (Postop vecka 6) ± 7 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar Graviditetsscreening och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder Sham eller riktig metotrexatinjektion enligt patientstudiegruppsrandomisering av omaskerad utredare

Besök nummer 5 (Postop vecka 10) ± 7 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar Graviditetsscreening och preventivmedelsdiskussion som är lämpligt för patienter i fertil ålder Sham eller riktig metotrexatinjektion enligt patientstudiegruppsrandomisering av omaskerad utredare

Besök nummer 6 (poststop månad 4) ± 14 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar

Besök nummer 7 (poststop månad 6) ± 28 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar

Besök nummer 8 (poststop månad 9) ± 28 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar

Besök nummer 9 (poststop månad 12) ± 28 dagar:

Snellen synskärpa kommer att erhållas ETDRS synskärpa kommer att erhållas IOP kommer att bestämmas Spaltlampaundersökning och dilaterad ögonbottenundersökning kommer att utföras och registreras. Registrering av förekomst av PVR och/eller ERM Registrering av förekomst av korneal epiteliopati Registrering av andra okulära metotrexatbiverkningar

VI. Statistisk analys All data kommer att tabelleras på ett säkert Microsoft Excel-dokument. All information kommer att lagras på en lösenordsskyddad dator från Cincinnati Eye Institute på dess säkra HIPPA-kompatibla nätverk. Endast studieutredare kommer att ha lösenordsåtkomst till detta säkra kalkylark. En tabell för variansanalys (ANOVA) kommer att genereras för varje variabel för att bestämma statistisk signifikans (p < 0,05).

Statistiska effektberäkningar visar att ett N av 215 patienter i varje grupp kommer att tillåta detektering av en minskning av PVR-frekvensen från 10 % till 5 % och ett N av 50 patienter kommer att tillåta detektering av en minskning av PVR-frekvensen från 10 % till 1 % så denna studie bör rekryteras fullt ut inom cirka 1 år givet aktuella patientvolymer.