Prevenzione della vitreoretinopatia proliferativa con metotrexato intravitreale nello studio di riparazione primaria del distacco della retina (FIXER) (FIXER)

I. Titolo Prevenzione della vitreoretinopatia proliferativa con metotrexato intravitreale nello studio di riparazione primaria del distacco della retina (FIXER)

IV. Informazioni generali sullo studio In base al chirurgo e alla tecnica, i tassi di riattacco retinico di successo variano dal 70 all'80% per PR e anche più alti con SB e/o PPV.10 Vitreoretinopatia proliferativa (PVR), la formazione di tessuto membranoso fibrocellulare proliferativo sovrastante la retina , può causare contrattura e successivo distacco retinico trazionale ricorrente. La PVR è la principale causa di fallimento dopo la riparazione dell'RRD, complicando il 10% delle procedure RRD di routine e una frazione maggiore di RRD nel contesto di scenari a rischio più elevato e si verifica circa 4.000 volte all'anno negli Stati Uniti.11,12 Fattori di rischio per la formazione di PVR , inclusa la durata di RRD, uveite, miopia (>-5,00), stato del cristallino, numero di rotture retiniche, dimensione delle rotture, durata di fotopsie/mosche volanti/ombre, presenza di distacco della macula, rotture retiniche giganti, emorragia vitreale e storia di traumi. Questi fattori di rischio verranno tutti raccolti. I dati intraoperatori raccolti includeranno il calibro della vitrectomia, l'uso di una retinotomia di drenaggio, l'uso della fibbia sclerale, il tipo di tamponamento retinico (aria, SF6, C3F8 o olio di silicone), il coinvolgimento di un altro chirurgo, la durata dell'intervento, lo sviluppo del distacco coroideale, la quantità di punti laser, quantità di energia laser, numero di rotture retiniche, ore totali di rotture retiniche e complicanze chirurgiche. La rimozione chirurgica del PVR per riattaccare la retina può essere estremamente impegnativa, con conseguenti scarsi risultati visivi, con tassi di riattacco che vanno dal 60 all'80%.11 Inoltre, anche con un riattacco anatomico riuscito, solo il 40-80% dei pazienti recupera la visione ambulatoriale o una migliore.11 Il sistema di classificazione più comunemente citato per classificare il PVR è la classificazione Retina Society aggiornata nel 2016. Questo sistema descrive il PVR in gradi AC con gravità crescente. Il PVR di grado A è descritto come opacità nella foschia vitreale o grumi di pigmento, che rappresentano la migrazione delle cellule RPE nel vitreo. Il grado B descrive l'increspamento della superficie retinica, i bordi arrotolati di una rottura retinica o la rigidità della retina. Il grado C-posteriore è descritto come pieghe retiniche a tutto spessore o filamenti sottoretinici posteriori all'equatore. Il grado C-Anteriore è descritto come pieghe retiniche a tutto spessore o filamenti sottoretinici anteriori all'equatore, spostamento anteriore e filamenti vitreali condensati.13 Al momento della stesura di questo articolo, non esistono studi prospettici sull’uomo che dimostrino che un farmaco profilattico possa prevenire con successo la PVR. La prevenzione della PVR rappresenta una significativa esigenza medica non soddisfatta. Le comprovate proprietà antiproliferative e antinfiammatorie del metotrexato lo rendono un candidato promettente per la prevenzione della PVR. Il metotrexato esercita diversi meccanismi biochimici antinfiammatori e antiproliferativi, tra cui l'antagonismo competitivo della diidrofolato reduttasi, l'inibizione della sintesi di purine e pirimidine, reazioni di transmetilazione e produzione di ossido nitrico.14 Inoltre, il metotrexato è stato a lungo utilizzato per trattare il linfoma intraoculare e l’uveite refrattaria, con un regime di dosaggio intraoculare consolidato ed eccellenti profili di sicurezza intraoculare come descritto sopra.

Sulla base di questi protocolli consolidati da tempo - ora standard di cura - nella letteratura sull'oncologia oculare e sull'uveite, è stata stabilita una strategia di dosaggio razionale per il nostro studio sul metotrexato per la prevenzione della PBVR. La dose intravitreale standard di metotrexato per il linfoma intraoculare primario e l'uveite posteriore refrattaria è di 400 mcg in un occhio di circa 5 ml. I regimi di dosaggio per queste due malattie sono tipicamente due iniezioni a settimana per 1 mese, 1 iniezione a settimana per 2 mesi e 1 iniezione al mese per altri 9 mesi. La vasta esperienza clinica off-label del nostro gruppo con il metotrexato per la prevenzione della PVR in scenari ad alto rischio (risalente al 2006) ha portato il nostro gruppo a credere che questo regime di dosaggio molto aggressivo non è necessario per un sostanziale effetto anti PVR. Inoltre, l'effetto collaterale ben documentato della tossicità corneale è molto meno frequente con un regime di dosaggio meno aggressivo e a tal fine abbiamo adattato la seguente strategia di dosaggio. Durante l'intervento di vitrectomia per la riparazione del distacco di retina, 40 mg di metotrexato vengono inseriti in un flacone da 500 ml di soluzione di irrigazione intraoculare BSS ottenendo una concentrazione intraoculare finale identica di metotrexato pari a un'iniezione di 400 mcg in un bulbo oculare da 5 ml. Il metotrexato è una molecola piccola e facilmente solubile, pertanto si raggiunge rapidamente un equilibrio delle concentrazioni terapeutiche nei tessuti. Dopo la fase acquosa dell'intervento chirurgico per il distacco della retina, l'infusione di BSS (contenente metotrexato) viene interrotta, tutto il BSS intraoculare viene rimosso e sostituito con un riempimento vitreo di aria, gas o olio di silicone. Il conseguente volume di distribuzione drammaticamente alterato di qualsiasi farmaco idrosolubile rende molto problematico il dosaggio dell'iniezione intraoperatoria alla fine del caso chirurgico. La metodologia di infusione intraoperatoria elimina queste preoccupazioni e dosa l'occhio nel momento in cui si verificano la manipolazione chirurgica e la lesione (che sono ritenute fattori causali nella formazione della PVR). Abbiamo scelto la strategia di infusione intraoculare intraoperatoria per la somministrazione oculare diretta e controllata del farmaco, la facilità di questa strategia di dosaggio, la semplicità di mascherare sia il chirurgo che il paziente (con una busta di plastica opaca che copre il flacone di infusione) e l'eliminazione dell'infusione sistemica preoccupazioni sugli effetti collaterali. Il nostro regime di iniezioni intravitreali postoperatorie da 400 mcg - una, tre, sei e dieci settimane dopo l'intervento - è stato sviluppato per: 1) fornire i maggiori effetti antiproliferativi e antinfiammatori in prossimità del periodo della lesione chirurgica, 2) mantenere gli effetti persistenti attraverso il tipico Finestra di formazione del PVR di 4 - 8 settimane dopo l'intervento chirurgico e 3) ridurre al minimo la tossicità corneale derivante dall'accumulo di esposizione al metotrexato. Il nostro gruppo ha pubblicato e presentato prove convincenti che sia l’infusione intraoperatoria che il dosaggio dell’iniezione postoperatoria hanno efficacia clinica. Resta da chiarire se per ottenere un effetto ottimale sia necessario l’approccio dell’infusione, l’approccio dell’iniezione o una combinazione di entrambi. Questa è la logica alla base della strategia di randomizzazione 1:1:1:1 in quattro gruppi.

Descrizione dettagliata della visita di studio

Lo studio consisterà in 11 visite distribuite nell'arco di circa 12 mesi. Questi sono riepilogati nella tabella allegata di seguito. Al fine:

Visita numero -1 (preoperatoria/screening): 1 - 14 giorni prima dell'intervento chirurgico Questa è la visita in cui verrà diagnosticato il distacco di retina del paziente e stabilito il piano chirurgico per la riparazione.

Verranno ottenute l'acuità visiva Snellen e (facoltativa) l'acuità visiva ETDRS. Verrà determinata la IOP. Verranno eseguiti e registrati l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Il paziente verrà selezionato per i criteri di inclusione ed esclusione Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione come appropriato per i pazienti in età fertile Verranno registrate la geometria detenuta del distacco di retina e le patologie retiniche associate Registrazione dei fattori di rischio PVR Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Il paziente firmerà il consenso informato clinico per procedere all'intervento.

Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione per lo studio, sarà invitato a partecipare allo studio e gli verrà consegnato il documento di consenso informato allo studio da rivedere.

Il paziente verrà provvisoriamente randomizzato in uno dei 4 gruppi di studio per facilitare il flusso di lavoro preoperatorio e i possibili requisiti di preparazione del metotrexato per l'intervento chirurgico.

Visita Numero 0 (Chirurgia):

Verrà firmato il consenso informato al trattamento del centro di chirurgia ambulatoriale. Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione, se appropriato per i pazienti in età fertile. Il documento di consenso informato dello studio è firmato dal paziente. Il paziente sarà definitivamente randomizzato in uno dei 4 gruppi di studio. Verrà eseguito l'intervento di vitrectomia per la riparazione del distacco di retina. Verrà registrata la geometria detenuta del distacco di retina e le patologie retiniche associate. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM. Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale.

Visita numero 1 (giorno posticipato 1):

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale. Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato

Visita numero 2 (settimana posticipata 1) ± 3 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione, se appropriato, per i pazienti in età fertile Iniezione fittizia o reale di metotrexato in base alla randomizzazione del gruppo di studio dei pazienti da parte dello sperimentatore non mascherato

Visita numero 3 (settimana posticipata 3) ± 3 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione, se appropriato, per i pazienti in età fertile Iniezione fittizia o reale di metotrexato in base alla randomizzazione del gruppo di studio dei pazienti da parte dello sperimentatore non mascherato

Visita numero 4 (settimana posticipata 6) ± 7 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione, se appropriato, per i pazienti in età fertile Iniezione fittizia o reale di metotrexato in base alla randomizzazione del gruppo di studio dei pazienti da parte dello sperimentatore non mascherato

Visita numero 5 (settimana posticipata 10) ± 7 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato Screening della gravidanza e discussione sulla contraccezione, se appropriato, per i pazienti in età fertile Iniezione fittizia o reale di metotrexato in base alla randomizzazione del gruppo di studio dei pazienti da parte dello sperimentatore non mascherato

Visita numero 6 (mese posticipato 4) ± 14 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato

Visita numero 7 (mese posticipato 6) ± 28 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato

Visita numero 8 (mese posticipato 9) ± 28 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà determinata la PIO. Verrà eseguito e registrato l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato

Visita numero 9 (mese posticipato 12) ± 28 giorni:

Verrà ottenuta l'acuità visiva di Snellen. Verrà ottenuta l'acuità visiva ETDRS. Verrà determinata la IOP. Verranno eseguiti e registrati l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare dilatato. Registrazione della presenza di PVR e/o ERM Registrazione della presenza di epiteliopatia corneale Registrazione di altri effetti collaterali oculari del metotrexato

VI. Analisi statistica Tutti i dati verranno tabulati su un documento sicuro Microsoft Excel. Tutte le informazioni verranno archiviate su un computer protetto da password del Cincinnati Eye Institute sulla sua rete sicura conforme HIPPA. Solo i ricercatori dello studio avranno accesso tramite password a questo foglio di calcolo sicuro. Verrà generata una tabella di analisi della varianza (ANOVA) per ciascuna variabile per determinare la significatività statistica (p < 0,05).

I calcoli della potenza statistica mostrano che un N di 215 pazienti in ciascun gruppo consentirà di rilevare una riduzione del tasso di PVR dal 10% al 5% e un N di 50 pazienti consentirà di rilevare una riduzione del tasso di PVR dal 10% a 1 %, quindi questo studio dovrebbe essere completamente reclutato in circa 1 anno, dati gli attuali volumi di pazienti.