Prevenção da vitreorretinopatia proliferativa com metotrexato intravítreo no ensaio de reparo de descolamento de retina primário (FIXER) (FIXER)

I. Título Prevenção de vitreorretinopatia proliferativa com metotrexato intravítreo no ensaio de reparo de descolamento de retina primário (FIXER)

4. Informações gerais do estudo sobre o cirurgião e a técnica, as taxas de reinserção retiniana bem-sucedida variam de 70-80% para PR, e ainda mais altas com SB e/ou PPV.10 Vitreorretinopatia proliferativa (PVR), a formação de tecido membranoso fibrocelular proliferativo sobrejacente à retina , pode causar contratura e subsequente descolamento de retina tracional recorrente. O PVR é a principal causa de falha após o reparo do RRD, complicando 10% dos procedimentos rotineiros de RRD e uma fração maior de RRD no cenário de cenários de maior risco e ocorre aproximadamente 4.000 vezes por ano nos EUA.11,12 Fatores de risco para formação de PVR , incluindo duração da DRR, uveíte, miopia (>-5,00), estado do cristalino, número de rupturas retinianas, tamanho das rupturas, duração das fotopsias/moscas volantes/sombras, presença de descolamento da mácula, rupturas gigantes da retina, hemorragia vítrea e história de trauma. Esses fatores de risco serão todos coletados. Os dados intraoperatórios coletados incluirão medidor de vitrectomia, uso de retinotomia de drenagem, uso de fivela escleral, tipo de tamponamento de retina (ar, SF6, C3F8 ou óleo de silicone), envolvimento do colega cirurgião, duração da cirurgia, desenvolvimento de descolamento de coróide, quantidade de pontos de laser, quantidade de energia do laser, número de rupturas retinianas, total de horas de rupturas retinianas e complicações cirúrgicas. A remoção cirúrgica do PVR para recolocar a retina pode ser extremamente desafiadora, resultando em resultados visuais ruins, com taxas de recolocação variando de 60 a 80%.11 Além disso, mesmo com uma recolocação anatómica bem sucedida, apenas 40-80% dos pacientes recuperam a visão ambulatorial ou melhor.11 O sistema de classificação mais comumente citado para classificar PVR é a Retina Society Classification atualizada em 2016. Este sistema descreve a PVR em graus AC com gravidade crescente. O PVR grau A é descrito como nebulosidade na névoa vítrea ou aglomerados de pigmento, representando a migração de células EPR para o vítreo. O grau B é descrito como enrugamento da superfície da retina, bordas enroladas de uma ruptura da retina ou rigidez da retina. O grau C-posterior é descrito como dobras retinianas de espessura total ou fios sub-retinianos posteriores ao equador. O Grau C-Anterior é descrito como dobras retinianas de espessura total ou filamentos sub-retinianos anteriores ao equador, deslocamento anterior e filamentos vítreos condensados.13 No momento em que este livro foi escrito, não havia estudos prospectivos em humanos demonstrando que uma medicação profilática pudesse prevenir com sucesso a RVP. A prevenção da RVP representa uma necessidade médica significativa não atendida. As propriedades antiproliferativas e anti-inflamatórias comprovadas do metotrexato tornam-no um candidato promissor para a prevenção da RVP. O metotrexato exerce vários mecanismos bioquímicos antiinflamatórios e antiproliferativos, incluindo antagonismo competitivo da diidrofolato redutase, inibição da síntese de purinas e pirimidinas, reações de transmetilação e produção de óxido nítrico.14 Além disso, o metotrexato tem sido utilizado há muito tempo para tratar linfoma intraocular e uveíte refratária, com um regime de dosagem intraocular estabelecido e excelentes perfis de segurança intraocular, conforme descrito acima.

Com base nesses protocolos há muito estabelecidos - agora padrão de atendimento - na literatura sobre oncologia ocular e uveíte, uma estratégia de dosagem racional para o nosso estudo de metotrexato para prevenção de PBVR foi estabelecida como segue. A dose intravítrea padrão de metotrexato para linfoma intraocular primário e uveíte posterior refratária é de 400mcg em um olho de aproximadamente 5mL. Os regimes de dosagem para estas duas doenças são normalmente duas injeções por semana durante 1 mês, 1 injeção por semana durante 2 meses e 1 injeção por mês durante 9 meses adicionais. A extensa experiência clínica off-label do nosso grupo com metotrexato para prevenção de RVP em cenários de alto risco (desde 2006) levou o nosso grupo a acreditar que este regime de dosagem muito agressivo não é necessário para um efeito anti-RVP substancial. Além disso, o efeito colateral bem documentado da toxicidade da córnea é muito menos frequente num regime de dosagem menos agressivo e para esse fim adaptamos a seguinte estratégia de dosagem. Durante a cirurgia de vitrectomia para reparo de descolamento de retina, 40 mg de metotrexato são colocados em um frasco de 500 mL de solução de irrigação intraocular BSS produzindo uma concentração intraocular final idêntica de metotrexato que é igual a uma injeção de 400 mcg em um globo ocular de 5 mL. O metotrexato é uma molécula pequena e facilmente solúvel, de modo que um equilíbrio das concentrações terapêuticas nos tecidos é alcançado rapidamente. Após a fase aquosa da cirurgia de descolamento de retina, a infusão de BSS (contendo metotrexato) é desligada, todo o BSS intraocular é removido e substituído por um preenchimento vítreo de ar, gás ou óleo de silicone. O volume de distribuição dramaticamente alterado resultante de qualquer medicamento solúvel em água torna a dosagem de injeção intraoperatória no final do caso cirúrgico muito problemática. A metodologia de infusão intraoperatória elimina essas preocupações e dosa o olho no momento em que ocorrem a manipulação cirúrgica e a lesão (que são consideradas fatores causais na formação de RVP). Selecionamos a estratégia de infusão intraocular intraoperatória devido à administração ocular direta e controlada do medicamento, à facilidade dessa estratégia de dosagem, à simplicidade de mascarar tanto o cirurgião quanto o paciente (com um saco plástico opaco cobrindo o frasco de infusão) e a eliminação de efeitos sistêmicos. preocupações com efeitos colaterais. Nosso regime de injeção pós-operatória de injeções intravítreas de 400 mcg - uma, três, seis e dez semanas de pós-operatório - foi desenvolvido para: 1) fornecer maiores efeitos antiproliferativos e antiinflamatórios próximo ao período da lesão cirúrgica, 2) manter efeitos persistentes durante o típico Janela de formação de PVR de 4 a 8 semanas após a cirurgia e 3) minimizar a toxicidade da córnea devido ao acúmulo de exposição ao metotrexato. Nosso grupo publicou e apresentou evidências convincentes de que tanto a infusão intraoperatória quanto a dosagem de injeção pós-operatória têm eficácia clínica. Resta esclarecer se a abordagem de infusão, a abordagem de injeção ou uma combinação de ambas são necessárias para obter o efeito ideal. Esta é a justificativa subjacente para a estratégia de randomização 1:1:1:1 em quatro grupos.

Descrição detalhada da visita de estudo

O estudo consistirá em 11 visitas distribuídas ao longo de cerca de 12 meses. Eles estão resumidos na tabela anexa abaixo. Em ordem:

Visita número -1 (Pré-operatório / triagem): 1 - 14 dias antes da cirurgia Esta é a consulta na qual o descolamento de retina do paciente será diagnosticado e o plano cirúrgico para reparo estabelecido.

A acuidade visual de Snellen e (opcional) a acuidade visual ETDRS serão obtidas A PIO será determinada O exame com lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. A paciente será avaliada quanto aos critérios de inclusão e exclusão Triagem de gravidez e discussão sobre contracepção conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar A geometria detida do descolamento de retina e patologias retinianas associadas serão registradas Registro de fatores de risco de RVP Registro da presença de RVP e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea O paciente assinará o consentimento informado com base na clínica para prosseguir com a cirurgia.

Se o paciente atender aos critérios de inclusão do estudo, o paciente será convidado a participar do estudo e receberá o documento de consentimento informado do estudo para revisão.

O paciente será provisoriamente randomizado em um dos 4 grupos de estudo para auxiliar no fluxo de trabalho pré-operatório e possíveis requisitos de preparação de metotrexato para cirurgia.

Visita Número 0 (Cirurgia):

O consentimento informado do centro cirúrgico ambulatorial para tratamento será assinado Tela de gravidez e discussão sobre contracepção, conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar. O documento de consentimento informado do estudo é assinado pelo paciente. O paciente será definitivamente randomizado em um dos 4 grupos de estudo. Será realizada cirurgia de vitrectomia para reparo de descolamento de retina A geometria detida do descolamento de retina e patologias retinianas associadas será registrada Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea

Visita número 1 (dia pós-parada 1):

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular

Visita número 2 (semana pós-parada 1) ± 3 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular Triagem de gravidez e discussão sobre contracepção conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar Injeção simulada ou real de metotrexato de acordo com a randomização do grupo de estudo de pacientes por investigador sem máscara

Visita número 3 (semana pós-parada 3) ± 3 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular Triagem de gravidez e discussão sobre contracepção conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar Injeção simulada ou real de metotrexato de acordo com a randomização do grupo de estudo de pacientes por investigador sem máscara

Visita número 4 (semana pós-parada 6) ± 7 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular Triagem de gravidez e discussão sobre contracepção conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar Injeção simulada ou real de metotrexato de acordo com a randomização do grupo de estudo de pacientes por investigador sem máscara

Visita número 5 (semana pós-parada 10) ± 7 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular Triagem de gravidez e discussão sobre contracepção conforme apropriado para pacientes com potencial para engravidar Injeção simulada ou real de metotrexato de acordo com a randomização do grupo de estudo de pacientes por investigador sem máscara

Visita número 6 (mês pós-parada 4) ± 14 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular

Visita número 7 (mês pós-parada 6) ± 28 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular

Visita número 8 (mês pós-parada 9) ± 28 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular

Visita número 9 (mês pós-parada 12) ± 28 dias:

A acuidade visual de Snellen será obtida A acuidade visual ETDRS será obtida A PIO será determinada O exame da lâmpada de fenda e o exame de fundo de olho dilatado serão realizados e registrados. Registro da presença de PVR e/ou ERM Registro da presença de epiteliopatia da córnea Registro de outros efeitos colaterais do metotrexato ocular

VI. Análise Estatística Todos os dados serão tabulados em um documento seguro do Microsoft Excel. Todas as informações serão armazenadas em um computador do Cincinnati Eye Institute protegido por senha em sua rede segura compatível com HIPPA. Somente os investigadores do estudo terão acesso por senha a esta planilha segura. Uma tabela de Análise de Variância (ANOVA) será gerada para cada variável para determinar a significância estatística (p < 0,05).

Cálculos de poder estatístico mostram que um N de 215 pacientes em cada grupo permitirá a detecção de uma redução na taxa de RVP de 10% para 5% e um N de 50 pacientes permitirá a detecção de uma redução na taxa de RVP de 10% para 1 %, portanto este estudo deve ser totalmente recrutado em aproximadamente 1 ano, dados os volumes atuais de pacientes.