Prévention de la vitréorétinopathie proliFérative avec le méthotrexate intravitréen dans l'essai de réparation primaire du décollement de la rétine (FIXER) (FIXER)

I. Titre Prévention de la vitréorétinopathie proliférative avec le méthotrexate intravitréen dans l'essai de réparation primaire du décollement de la rétine (FIXER)

IV. Informations générales sur l'étude Selon le chirurgien et la technique, les taux de recollage rétinien réussi varient de 70 à 80 % pour la PR, et même plus avec la SB et/ou la PPV.10 Vitréorétinopathie proliférative (PVR), formation de tissu membraneux fibrocellulaire prolifératif recouvrant la rétine. , peut provoquer une contracture et un décollement de rétine par traction récurrent. La PVR est la principale cause d'échec après la réparation d'un RRD, compliquant 10 % des procédures RRD de routine et une fraction plus élevée de RRD dans le cadre de scénarios à risque plus élevé et se produit environ 4 000 fois par an aux États-Unis.11,12 Facteurs de risque de formation de PVR , y compris la durée du RRD, de l'uvéite, de la myopie (>-5,00), état du cristallin, nombre de cassures rétiniennes, taille des cassures, durée des photopsies/flotteurs/ombres, présence de décollement de la macula, déchirures géantes de la rétine, hémorragie du corps vitré et antécédents de traumatisme. Ces facteurs de risque seront tous collectés. Les données peropératoires collectées comprendront une jauge de vitrectomie, l'utilisation d'une rétinotomie de drainage, l'utilisation d'une boucle sclérale, le type de tamponnade rétinienne (air, SF6, C3F8 ou huile de silicone), la participation d'un autre chirurgien, la durée de la chirurgie, le développement d'un décollement choroïdien, la quantité de points laser, quantité d'énergie laser, nombre de fractures rétiniennes, nombre total d'heures de fractures rétiniennes et complications chirurgicales. L'ablation chirurgicale du PVR pour rattacher la rétine peut s'avérer extrêmement difficile, entraînant de mauvais résultats visuels, avec des taux de réattachement allant de 60 à 80 %11. De plus, même avec un réattachement anatomique réussi, seuls 40 à 80 % des patients retrouvent une vision ambulatoire ou meilleure.11 Le système de classification le plus couramment cité pour évaluer le PVR est la classification mise à jour de la Retina Society en 2016. Ce système décrit le PVR dans les grades A à C avec une gravité croissante. Le PVR de grade A est décrit comme un voile dans le corps vitré ou des amas de pigments, représentant la migration de cellules RPE dans le corps vitré. Le grade B décrit les rides de la surface rétinienne, les bords enroulés d'une déchirure rétinienne ou la raideur rétinienne. Le grade C-postérieur est décrit comme un pli rétinien de pleine épaisseur ou des brins sous-rétiniens postérieurs à l'équateur. Le grade C-Anterior est décrit comme des plis rétiniens de pleine épaisseur ou des brins sous-rétiniens antérieurs à l'équateur, un déplacement antérieur et des brins vitrés condensés.13 Au moment d’écrire ces lignes, il n’existe aucune étude prospective chez l’homme démontrant qu’un médicament prophylactique peut prévenir avec succès la RVP. La prévention de la RVP représente un besoin médical important non satisfait. Les propriétés antiprolifératives et anti-inflammatoires prouvées du méthotrexate en font un candidat prometteur pour la prévention de la RVP. Le méthotrexate exerce plusieurs mécanismes biochimiques anti-inflammatoires et antiprolifératifs, notamment l'antagonisme compétitif de la dihydrofolate réductase, l'inhibition de la synthèse des purines et des pyrimidines, les réactions de transméthylation et la production d'oxyde nitrique.14 De plus, le méthotrexate est utilisé depuis longtemps pour traiter le lymphome intraoculaire et l'uvéite réfractaire, avec un schéma posologique intraoculaire établi et d'excellents profils de sécurité intraoculaire comme décrit ci-dessus.

Sur la base de ces protocoles établis de longue date - désormais standard de soins - dans la littérature sur l'oncologie oculaire et l'uvéite, une stratégie de dosage rationnelle pour notre étude du méthotrexate pour la prévention des PBVR a été établie comme suit. La dose intravitréenne standard de méthotrexate pour le lymphome intraoculaire primitif et l'uvéite postérieure réfractaire est de 400 mcg dans un œil d'environ 5 ml. Les schémas posologiques pour ces deux maladies sont généralement de deux injections par semaine pendant 1 mois, 1 injection par semaine pendant 2 mois et 1 injection par mois pendant 9 mois supplémentaires. Une vaste expérience clinique hors AMM de notre groupe avec le méthotrexate pour la prévention de la RVP dans des scénarios à haut risque (remontant à 2006) a conduit notre groupe à croire que ce schéma posologique très agressif n'est pas nécessaire pour obtenir un effet anti-PVR substantiel. De plus, l'effet secondaire bien documenté de toxicité cornéenne est beaucoup moins fréquent avec un schéma posologique moins agressif et à cette fin, nous avons adapté la stratégie posologique suivante. Au cours d'une vitrectomie pour la réparation d'un décollement de rétine, 40 mg de méthotrexate sont placés dans un flacon de 500 mL de solution d'irrigation intraoculaire BSS, ce qui donne une concentration intraoculaire finale identique de méthotrexate, égale à une injection de 400 mcg dans un globe oculaire de 5 mL. Le méthotrexate est une petite molécule facilement soluble, de sorte qu'un équilibre des concentrations thérapeutiques dans les tissus est atteint rapidement. Après la phase aqueuse de la chirurgie du décollement de la rétine, la perfusion de BSS (contenant du méthotrexate) est arrêtée, tout le BSS intraoculaire est retiré et remplacé par un remplissage vitré d'air, de gaz ou d'huile de silicone. Le volume de distribution considérablement modifié qui en résulte pour tout médicament hydrosoluble rend le dosage par injection peropératoire à la fin du cas chirurgical très problématique. La méthodologie de perfusion peropératoire élimine ces problèmes et dose l'œil au moment où se produisent des manipulations chirurgicales et des blessures (qui sont considérées comme des facteurs causals dans la formation de la RVP). Nous avons choisi la stratégie de perfusion intraoculaire peropératoire en raison de l'administration oculaire directe et contrôlée du médicament, de la facilité de cette stratégie de dosage, de la simplicité de masquage du chirurgien et du patient (avec un sac en plastique opaque recouvrant le flacon de perfusion) et de l'élimination des effets systémiques. problèmes d’effets secondaires. Notre schéma d'injection postopératoire de 400 mcg d'injections intravitréennes - une, trois, six et dix semaines après l'opération - a été développé pour : 1) fournir les plus grands effets antiprolifératifs et anti-inflammatoires à l'approche de la période de blessure chirurgicale, 2) maintenir les effets persistants tout au long de la période typique. Fenêtre de formation du PVR de 4 à 8 semaines après la chirurgie, et 3) minimiser la toxicité cornéenne de l'exposition accumulée au méthotrexate. Notre groupe a publié et présenté des preuves convaincantes selon lesquelles les perfusions peropératoires et les injections postopératoires ont une efficacité clinique. Il reste à déterminer si l’approche par perfusion, l’approche par injection ou une combinaison des deux sont nécessaires pour obtenir un effet optimal. C'est la justification sous-jacente de la stratégie de randomisation 1:1:1:1 en quatre groupes.

Description détaillée de la visite d'étude

L'étude comprendra 11 visites réparties sur environ 12 mois. Celles-ci sont résumées dans le tableau ci-joint. En ordre:

Visite numéro -1 (préopératoire/dépistage) : 1 à 14 jours avant la chirurgie Il s'agit de la visite au cours de laquelle le décollement de rétine du patient sera diagnostiqué et le plan chirurgical de réparation établi.

L'acuité visuelle de Snellen et (facultatif) l'acuité visuelle ETDRS seront obtenues. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Le patient sera examiné pour les critères d'inclusion et d'exclusion. Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant pour les patientes en âge de procréer. La géométrie retenue du décollement de la rétine et les pathologies rétiniennes associées seront enregistrées. Enregistrement des facteurs de risque de PVR. Enregistrement de la présence de PVR et/ou de MER. Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Le patient signera le consentement éclairé basé sur la clinique pour procéder à la chirurgie.

Si le patient répond aux critères d'inclusion de l'essai, le patient sera invité à participer à l'essai et recevra le document de consentement éclairé de l'étude à examiner.

Le patient sera provisoirement randomisé dans l'un des 4 groupes d'étude pour faciliter le flux de travail préopératoire et les éventuelles exigences de préparation du méthotrexate pour la chirurgie.

Visite numéro 0 (chirurgie) :

Le consentement éclairé du centre de chirurgie ambulatoire au traitement sera signé. Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant, pour les patientes en âge de procréer. Le document de consentement éclairé de l'étude est signé par la patiente. Le patient sera définitivement randomisé dans l'un des 4 groupes d'étude. Une vitrectomie pour réparation d'un décollement de rétine sera réalisée. La géométrie retenue du décollement de rétine et les pathologies rétiniennes associées seront enregistrées. Enregistrement de la présence de PVR et/ou ERM. Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne.

Visite numéro 1 (post-jour 1) :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence d'une épithéliopathie cornéenne Enregistrement des autres effets secondaires oculaires du méthotrexate

Visite numéro 2 (postop semaine 1) ± 3 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant pour les patientes en âge de procréer Injection fictive ou réelle de méthotrexate selon la randomisation du groupe d'étude de patients par un enquêteur non masqué

Visite numéro 3 (semaine postop 3) ± 3 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant pour les patientes en âge de procréer Injection fictive ou réelle de méthotrexate selon la randomisation du groupe d'étude de patients par un enquêteur non masqué

Visite numéro 4 (semaine post-arrêt 6) ± 7 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant pour les patientes en âge de procréer Injection fictive ou réelle de méthotrexate selon la randomisation du groupe d'étude de patients par un enquêteur non masqué

Visite numéro 5 (semaine post-arrêt 10) ± 7 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate Dépistage de grossesse et discussion sur la contraception, le cas échéant pour les patientes en âge de procréer Injection fictive ou réelle de méthotrexate selon la randomisation du groupe d'étude de patients par un enquêteur non masqué

Visite numéro 6 (postop mois 4) ± 14 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate

Visite numéro 7 (postop mois 6) ± 28 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate

Visite numéro 8 (postop mois 9) ± 28 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue. La PIO sera déterminée. Un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate

Visite numéro 9 (postop mois 12) ± 28 jours :

L'acuité visuelle de Snellen sera obtenue L'acuité visuelle ETDRS sera obtenue La PIO sera déterminée L'examen à la lampe à fente et l'examen du fond d'œil dilaté seront effectués et enregistrés. Enregistrement de la présence de PVR et/ou d'ERM Enregistrement de la présence d'épithéliopathie cornéenne Enregistrement d'autres effets secondaires oculaires du méthotrexate

VI. Analyse statistique Toutes les données seront compilées sur un document Microsoft Excel sécurisé. Toutes les informations seront stockées sur un ordinateur protégé par mot de passe du Cincinnati Eye Institute sur son réseau sécurisé conforme à la HIPPA. Seuls les enquêteurs de l'étude auront accès par mot de passe à cette feuille de calcul sécurisée. Un tableau d'analyse de variance (ANOVA) sera généré pour chaque variable afin de déterminer la signification statistique (p <0,05).

Les calculs de puissance statistique montrent qu'un N de 215 patients dans chaque groupe permettra de détecter une réduction du taux de PVR de 10 % à 5 % et qu'un N de 50 patients permettra de détecter une réduction du taux de PVR de 10 % à 1. % donc cette étude devrait être entièrement recrutée dans environ 1 an compte tenu des volumes de patients actuels.