Forebygging av proliFerativ Vitreoretinopati med Intravitreal MethotreXate i Primær Retinal DEtachment Repair (FIXER) prøve (FIXER)

I. Tittel Forebygging av proliFerativ Vitreoretinopati med Intravitreal MethotreXate i Primær Retinal DEtachment Repair (FIXER) prøveversjon

IV. Generell studieinformasjon om kirurgen og teknikken varierer vellykkede retinale gjenfestingsrater fra 70-80 % for PR, og enda høyere med SB og/eller PPV.10 Proliferativ vitreoretinopati (PVR), dannelsen av proliferativt fibrocellulært membranvev som ligger over netthinnen , kan forårsake kontraktur og påfølgende tilbakevendende netthinneavløsning. PVR er den ledende årsaken til feil etter RRD-reparasjon, og kompliserer 10 % av rutinemessige RRD-prosedyrer og en høyere brøkdel av RRD i setting av høyere risikoscenarier og forekommer omtrent 4000 ganger per år i USA.11,12 Risikofaktorer for PVR-dannelse , inkludert varighet av RRD, uveitt, nærsynthet (>-5,00), linsestatus, antall netthinnebrudd, størrelse på pauser, varighet av fotopsier/flytere/skygger, tilstedeværelse av makulaløsning, gigantiske retinale tårer, glasslegemeblødning og traumehistorie. Disse risikofaktorene vil alle bli samlet inn. Intraoperative data som samles inn vil inkludere vitrektomimåler, bruk av dreneringsretinotomi, bruk av skleralspenne, type retinal tamponade (luft, SF6, C3F8 eller silikonolje), involvering av andre kirurger, operasjonens varighet, utvikling av koroidal løsrivelse, mengde laserflekker, mengde laserenergi, antall netthinnebrudd, totale klokketimer med netthinnebrudd og kirurgiske komplikasjoner. Kirurgisk fjerning av PVR for å feste netthinnen på nytt kan være svært utfordrende, noe som resulterer i dårlige visuelle resultater, med gjenfestingsrater som varierer fra 60-80 %.11 Videre, selv med vellykket anatomisk gjenfesting, gjenoppretter bare 40-80 % av pasientene ambulerende syn eller bedre.11 Det mest siterte klassifiseringssystemet for å gradere PVR er den oppdaterte Retina Society Classification i 2016. Dette systemet beskriver PVR i grad A-C med økende alvorlighetsgrad. Grad A PVR er beskrevet som uklarhet i glasslegemet eller klumper av pigment, som representerer migrasjonen av RPE-celler inn i glasslegemet. Grad B er beskrevet rynker på netthinneoverflaten, rullede kanter av en rift i netthinnen eller retinal stivhet. Grad C-Posterior beskrives som retinalfolder i full tykkelse eller subretinale tråder bak ekvator. Grad C-Anterior beskrives som retinalfolder i full tykkelse eller subretinale tråder foran ekvator, fremre forskyvning og kondenserte glasslegemetråder.13 Når dette skrives, er det ingen prospektive menneskelige studier som viser at en profylaktisk medisin med hell kan forhindre PVR. PVR-forebygging representerer et betydelig udekket medisinsk behov. Metotreksats påviste antiproliferative og antiinflammatoriske egenskaper gjør det til en lovende kandidat for forebygging av PVR. Metotreksat utøver flere antiinflammatoriske og antiproliferative biokjemiske mekanismer, inkludert konkurrerende antagonisme av dihydrofolatreduktase, hemming av purin- og pyrimidinsyntese, transmetyleringsreaksjoner og nitrogenoksidproduksjon.14 Dessuten har metotreksat lenge vært brukt til å behandle intraokulært lymfom og refraktær uveitt, med et etablert intraokulært doseringsregime og utmerkede intraokulære sikkerhetsprofiler som beskrevet ovenfor.

Basert på disse lenge etablerte - nå standardbehandling - protokollene i okulær onkologi og uveittlitteratur, ble en rasjonell doseringsstrategi for vår studie av metotreksat for PBVR-forebygging etablert som følger. Standard intravitreal dose av metotreksat for primært intraokulært lymfom og refraktær bakre uveitt er 400 mcg i et øye på omtrent 5 ml. Doseringsregimer for disse to sykdommene er typisk to injeksjoner per uke i 1 måned, 1 injeksjon per uke i 2 måneder og 1 injeksjon per måned i ytterligere 9 måneder. Omfattende off-label klinisk erfaring fra vår gruppe med metotreksat for PVR-forebygging i høyrisikoscenarier (som går tilbake til 2006) har fått gruppen vår til å tro at dette svært aggressive doseringsregimet ikke er nødvendig for en betydelig anti-PVR-effekt. Videre er den veldokumenterte bivirkningen av hornhinnetoksisitet mye sjeldnere ved et mindre aggressivt doseringsregime, og for det formål har vi tilpasset følgende doseringsstrategi. Under vitrektomikirurgi for reparasjon av netthinneløsning, plasseres 40 mg metotreksat i en 500 ml flaske med BSS intraokulær skylleløsning, noe som gir en identisk endelig intraokulær konsentrasjon av metotreksat som tilsvarer en 400 mcg injeksjon i et 5 ml øyeeple. Metotreksat er et lite og lettløselig molekyl, slik at en likevekt av terapeutiske vevskonsentrasjoner oppnås raskt. Etter den vandige fasen av netthinneavløsningskirurgi, slås (metotreksatholdig) BSS-infusjon av, all intraokulær BSS fjernes og erstattes med en glassaktig fylling av enten luft, gass eller silisiumolje. Det resulterende dramatisk endrede distribusjonsvolumet av ethvert vannløselig medikament gjør intraoperativ injeksjonsdosering ved slutten av det kirurgiske tilfellet svært problematisk. Den intraoperative infusjonsmetodikken eliminerer disse bekymringene og doserer øyet på det tidspunktet kirurgisk manipulasjon og skade (som anses å være årsaksfaktorer i PVR-dannelse) oppstår. Vi valgte den intraoperative intraokulære infusjonsstrategien på grunn av den direkte og kontrollerte okulære legemiddeltilførselen, den enkle doseringsstrategien, enkelheten ved å maskere både kirurgen og pasienten (med en ugjennomsiktig plastpose som dekker infusjonsflasken), og eliminering av systemisk bekymringer om bivirkninger. Vårt postoperative injeksjonsregime med 400 mcg intravitreale injeksjoner - en, tre, seks og ti uker postoperativt - ble utviklet for å: 1) gi størst antiproliferative og antiinflammatoriske effekter nærmere perioden med kirurgisk skade, 2) opprettholde vedvarende effekter gjennom de typiske PVR-dannelsesvindu på 4 - 8 uker etter operasjonen, og 3) minimer hornhinnetoksisiteten ved akkumulerende metotreksateksponering. Vår gruppe har publisert og presentert overbevisende bevis for at både intraoperativ infusjon og postoperativ injeksjonsdosering har klinisk effekt. Det gjenstår å avklare om infusjonstilnærmingen, injeksjonstilnærmingen eller en kombinasjon av begge er nødvendig for optimal effekt. Dette er den underliggende begrunnelsen for 1:1:1:1 randomiseringsstrategien i fire grupper.

Detaljert beskrivelse av studiebesøk

Studien vil bestå av 11 besøk fordelt på ca. 12 måneder. Disse er oppsummert i tabellen vedlagt nedenfor. I rekkefølge:

Besøksnummer -1 (Preop / screening): 1 - 14 dager før operasjon. Dette er besøket der pasientens netthinneløsning vil bli diagnostisert og operasjonsplanen for reparasjon etablert.

Snellen synsskarphet og (valgfritt) ETDRS synsskarphet vil bli oppnådd. IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Pasienten vil bli screenet for inklusjons- og eksklusjonskriterier Graviditetsscreening og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter i fertil alder. Den tilbakeholdte geometrien til netthinneavløsningen og tilhørende retinalpatologier vil bli registrert Registrering av PVR-risikofaktorer Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Pasienten vil signere klinikken basert på informert samtykke til å fortsette med operasjonen.

Hvis pasienten oppfyller inklusjonskriteriene for studien, vil pasienten bli invitert til å delta i studien og gis dokumentet om informert samtykke til studien som skal gjennomgås.

Pasienten vil foreløpig randomiseres til en av de 4 studiegruppene for å hjelpe til med preoperativ arbeidsflyt og mulige metotreksat forberedelseskrav for kirurgi.

Besøk nummer 0 (kirurgi):

Informert samtykke fra det ambulerende kirurgisenteret til å behandle vil bli signert Graviditetsskjerm og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter i fertil alder. Dokumentet om informert samtykke til studien er signert av pasienten. Pasienten vil bli definitivt randomisert inn i en av de 4 studiegruppene. Vitrektomikirurgi for reparasjon av netthinneavløsning vil bli utført Den tilbakeholdte geometrien til netthinneavløsningen og tilhørende retinalpatologier vil bli registrert Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati

Besøk nummer 1 (poststopp dag 1):

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger

Besøk nummer 2 (Postop uke 1) ± 3 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger Graviditetsskjerming og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter med fruktbar potens Sham eller ekte metotreksatinjeksjon i henhold til randomisering av pasientstudiegruppe av umaskert utreder

Besøk nummer 3 (Postop uke 3) ± 3 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger Graviditetsskjerming og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter med fruktbar potens Sham eller ekte metotreksatinjeksjon i henhold til randomisering av pasientstudiegruppe av umaskert utreder

Besøk nummer 4 (Postop uke 6) ± 7 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger Graviditetsskjerming og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter med fruktbar potens Sham eller ekte metotreksatinjeksjon i henhold til randomisering av pasientstudiegruppe av umaskert utreder

Besøk nummer 5 (Postop uke 10) ± 7 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger Graviditetsskjerming og prevensjonsdiskusjon etter behov for pasienter med fruktbar potens Sham eller ekte metotreksatinjeksjon i henhold til randomisering av pasientstudiegruppe av umaskert utreder

Besøk nummer 6 (Post-måned 4) ± 14 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger

Besøk nummer 7 (poststopp måned 6) ± 28 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger

Besøk nummer 8 (Post-måned 9) ± 28 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger

Besøk nummer 9 (poststopp måned 12) ± 28 dager:

Snellen synsskarphet vil bli oppnådd ETDRS synsskarphet vil bli oppnådd IOP vil bli bestemt Spaltelampeundersøkelse og dilatert fundusundersøkelse vil bli utført og registrert. Registrering av tilstedeværelse av PVR og eller ERM Registrering av tilstedeværelse av hornhinneepiteliopati Registrering av andre okulære metotreksatbivirkninger

VI. Statistisk analyse Alle data vil bli tabellert på et sikkert Microsoft Excel-dokument. All informasjon vil bli lagret på en passordbeskyttet Cincinnati Eye Institute-datamaskin på det sikre HIPPA-kompatible nettverket. Bare studieetterforskere vil ha passordtilgang til dette sikre regnearket. En variansanalysetabell (ANOVA) vil bli generert for hver variabel for å bestemme statistisk signifikans (p < 0,05).

Statistiske effektberegninger viser at en N på 215 pasienter i hver gruppe vil tillate påvisning av en reduksjon i PVR-rate fra 10 % til 5 % og en N på 50 pasienter vil tillate påvisning av en reduksjon i PVR-rate fra 10 % til 1 % så denne studien bør rekrutteres fullt ut i løpet av ca. 1 år gitt gjeldende pasientvolum.