ProliFeratív Vitreoretinopathia megelőzése Intravitrealis MetotreXáttal az Elsődleges retinális leválás javítása (FIXER) vizsgálatban (FIXER)

I. Cím ProliFeratív Vitreoretinopathia megelőzése intravitrealis metotreXáttal az elsődleges retinális leválás javítása (FIXER) vizsgálatban

IV. Általános tanulmányi információk a sebészről és a technikáról, a sikeres retina visszatapadási arány 70-80% között mozog PR esetén, és még magasabb SB és/vagy PPV esetén.10 Proliferatív vitreoretinopathia (PVR), a retinát fedő proliferatív fibrocelluláris membránszövet képződése , kontraktúrát és ezt követően ismétlődő trakciós retinaleválást okozhat. A PVR az RRD-javítást követő meghibásodások vezető oka, amely a rutin RRD-eljárások 10%-át bonyolítja, és az RRD nagyobb hányadát magasabb kockázati forgatókönyvek esetén, és évente körülbelül 4000 alkalommal fordul elő az Egyesült Államokban.11,12 A PVR kialakulásának kockázati tényezői , beleértve az RRD időtartamát, az uveitist, a rövidlátást (>-5,00), a lencse állapota, a retinatörések száma, a törések mérete, a fotopsziák/lebegés/árnyékok időtartama, makulaleválás, óriási retinaszakadások, üvegtestvérzés és traumák anamnézisében. Ezeket a kockázati tényezőket mind összegyűjtjük. Az intraoperatív adatok közé tartozik a vitrectomia mérése, a drenázs retinotómia használata, a scleralis csat használata, a retina tamponád típusa (levegő, SF6, C3F8 vagy szilikonolaj), sebésztárs részvétele, a műtét időtartama, az érhártya leválásának kialakulása, lézerfoltok, a lézerenergia mennyisége, a retinatörések száma, a retinatörések óraszáma és a műtéti szövődmények. A PVR sebészi eltávolítása a retina visszacsatolása érdekében rendkívül nagy kihívást jelenthet, ami rossz látási eredményeket eredményezhet, a visszatapadási arány 60-80%.11 Továbbá még sikeres anatómiai visszacsatolás esetén is csak a betegek 40-80%-a tér vissza ambuláns vagy jobb látásról.11 A PVR osztályozására leggyakrabban hivatkozott osztályozási rendszer a 2016-ban frissített Retina Society Classification. Ez a rendszer növekvő súlyossággal írja le a PVR-t A-C fokozatokra. Az A fokozatú PVR-t az üvegtest homályosságaként vagy pigmentcsomókként írják le, ami az RPE sejtek üvegtestbe való migrációját jelenti. A B fokozat a retina felületének ráncosodását, a retina szakadás gördült széleit vagy a retina merevségét írja le. A C-Posterior fokozatot teljes vastagságú retina redőkként vagy szubretinális szálakként írják le az egyenlítőtől hátul. A C-elülső fokozatot teljes vastagságú retina redőkként vagy szubretinális szálakként írják le az egyenlítő előtt, elülső elmozdulás és kondenzált üvegtesti szálak.13 Jelen pillanatban nincsenek olyan prospektív humán tanulmányok, amelyek igazolnák, hogy egy profilaktikus gyógyszer sikeresen megelőzheti a PVR-t. A PVR megelőzése jelentős kielégítetlen orvosi szükségletet jelent. A metotrexát bizonyítottan antiproliferatív és gyulladásgátló tulajdonságai ígéretes jelöltté teszik a PVR megelőzésében. A metotrexát számos gyulladásgátló és antiproliferatív biokémiai mechanizmust fejt ki, beleértve a dihidrofolát-reduktáz kompetitív antagonizmusát, a purin- és pirimidinszintézis gátlását, a transzmetilációs reakciókat és a nitrogén-monoxid-termelést. Ezenkívül a metotrexátot régóta használják intraocularis limfóma és refrakter uveitis kezelésére, a fent leírtak szerint megállapított intraokuláris adagolási renddel és kiváló intraokuláris biztonsági profillal.

Az okuláris onkológiai és uveitisz szakirodalomban ezekre a régóta kialakult - ma már standard ellátási - protokollokra alapozva a metotrexát PBVR prevenciós célú vizsgálatára vonatkozó racionális adagolási stratégiát a következőképpen határoztuk meg. A metotrexát standard intravitrealis dózisa primer intraocularis lymphoma és refrakter posterior uveitis esetén 400 mikrogramm egy körülbelül 5 ml-es szembe. E két betegség adagolási rendje jellemzően heti két injekció 1 hónapon keresztül, heti 1 injekció 2 hónapig és havi 1 injekció további 9 hónapig. Munkacsoportunk kiterjedt off-label klinikai tapasztalata a PVR megelőzésére nagy kockázatú forgatókönyvek esetén (2006-ig nyúlik vissza) a metotrexáttal, és arra a következtetésre jutott, hogy erre a nagyon agresszív adagolási rendre nincs szükség a jelentős anti-PVR hatáshoz. Továbbá, a szaruhártya-toxicitás jól dokumentált mellékhatása kevésbé agresszív adagolási rend mellett sokkal ritkábban fordul elő, ezért a következő adagolási stratégiát adaptáltuk. A retinaleválás helyreállítását célzó vitrectomiás műtét során 40 mg metotrexátot helyeznek egy 500 ml-es BSS intraokuláris öblítőoldatba, így a metotrexát végső intraokuláris koncentrációja megegyezik az 5 ml-es szemgolyóba adott 400 mikrogramm injekcióval. A metotrexát kicsi és könnyen oldódó molekula, így a terápiás szöveti koncentrációk egyensúlya gyorsan kialakul. A retinaleválási műtét vizes fázisát követően a (metotrexát tartalmú) BSS infúziót leállítják, az összes intraokuláris BSS-t eltávolítják, és levegővel, gázzal vagy szilikonolajjal töltött üvegtesttel helyettesítik. Bármely vízoldható gyógyszer ennek következtében drámaian megváltozott eloszlási térfogata nagyon problematikussá teszi az intraoperatív injekciós adagolást a műtéti eset végén. Az intraoperatív infúziós módszer kiküszöböli ezeket az aggályokat, és akkor adagolja a szemet, amikor műtéti manipuláció és sérülés történik (amelyek a PVR kialakulását okozó tényezőknek tekinthetők). Az intraoperatív intraokuláris infúziós stratégiát a közvetlen és ellenőrzött szemészeti gyógyszeradagolás, az adagolási stratégia egyszerűsége, a sebész és a beteg maszkolásának egyszerűsége (az infúziós palackot átlátszatlan műanyag zacskóval) és a szisztémás károsodások kiküszöbölése miatt választottuk. mellékhatásokkal kapcsolatos aggodalmak. A 400 mcg-os intravitrealis injekciókból álló posztoperatív injekciós sémánkat – egy, három, hat és tíz héttel a műtét után – úgy fejlesztettük ki, hogy: 1) a műtéti sérülés időszakához közelebb érjük a legnagyobb antiproliferatív és gyulladáscsökkentő hatást, 2) fenntartsuk a tartós hatást a tipikusan. A PVR képződési ablaka 4-8 hét a műtét után, és 3) minimalizálja a felhalmozódó metotrexát expozíció szaruhártya-toxicitását. Csoportunk meggyőző bizonyítékokat tett közzé és mutatott be arra vonatkozóan, hogy mind az intraoperatív infúzió, mind a posztoperatív injekciós adagolás klinikai hatékonysággal rendelkezik. Még tisztázni kell, hogy az infúziós megközelítés, az injekciós megközelítés vagy a kettő kombinációja szükséges-e az optimális hatás érdekében. Ez az 1:1:1:1 arányú randomizációs stratégia alapja, amely négy csoportra vonatkozik.

Részletes tanulmányi látogatás leírása

A tanulmány 11 látogatásból áll majd, körülbelül 12 hónapra elosztva. Ezeket az alábbi táblázat foglalja össze. Sorrendben:

-1. vizitszám (Preop / szűrés): 1-14 nappal a műtét előtt Ez az a vizit, amelyen a páciens retinaleválását diagnosztizálják, és elkészítik a helyreállítási műtéti tervet.

Snellen látásélességet és (opcionális) ETDRS látásélességet kapunk. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a kitágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. A pácienst a befogadási és kizárási kritériumok szempontjából szűrik Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes korú betegeknek megfelelően A retinaleválás és a kapcsolódó retinapatológiák észlelt geometriája rögzítésre kerül. A PVR kockázati tényezőinek rögzítése PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése A szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése A beteg aláírja a klinika alapú tájékoztatáson alapuló beleegyezését a műtét folytatásához.

Ha a beteg megfelel a vizsgálatba való bevonási kritériumoknak, a pácienst felkérik, hogy vegyen részt a vizsgálatban, és áttekintésre megkapja a beleegyező nyilatkozatot.

A pácienst feltételesen véletlenszerűen besorolják a 4 vizsgálati csoport egyikébe, hogy segítsék a műtét előtti munkafolyamatot és a műtéthez szükséges metotrexát előkészítés lehetséges követelményeit.

0. számú látogatás (műtét):

Az ambuláns sebészeti központban a kezelésre vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezést írnak alá Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes korban lévő betegeknek megfelelően A vizsgálati beleegyező nyilatkozatot a beteg írja alá. A pácienst véglegesen véletlenszerűen besorolják a 4 vizsgálati csoport egyikébe. Vitrectomiás műtétet hajtanak végre a retina leválás helyreállítására A retina leválás és a kapcsolódó retina patológiák visszatartott geometriáját rögzítik. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése

1. számú látogatás (1. utónap):

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. A cornea epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát mellékhatások rögzítése

2. számú látogatás (1. utóhét) ± 3 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát-mellékhatások rögzítése Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes betegek számára Ál- vagy valódi metotrexát injekció a betegvizsgálati csoport véletlenszerűsítése szerint, maszkos vizsgáló által

3. számú látogatás (3. utóhét) ± 3 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát-mellékhatások rögzítése Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes betegek számára Ál- vagy valódi metotrexát injekció a betegvizsgálati csoport véletlenszerűsítése szerint, maszkos vizsgáló által

4. látogatás (6. utóhét) ± 7 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát-mellékhatások rögzítése Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes betegek számára Ál- vagy valódi metotrexát injekció a betegvizsgálati csoport véletlenszerűsítése szerint, maszkos vizsgáló által

5. számú látogatás (10. utóhét) ± 7 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát-mellékhatások rögzítése Terhességi szűrés és fogamzásgátlási megbeszélés a fogamzóképes betegek számára Ál- vagy valódi metotrexát injekció a betegvizsgálati csoport véletlenszerűsítése szerint, maszkos vizsgáló által

6. számú látogatás (4. utóhónap) ± 14 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát mellékhatások rögzítése

7. számú látogatás (6. utóhónap) ± 28 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát mellékhatások rögzítése

8. számú látogatás (9. utóhónap) ± 28 nap:

A Snellen látásélességet megállapítják. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát mellékhatások rögzítése

9. számú látogatás (12. utóhónap) ± 28 nap:

Snellen látásélességet mérünk. Az ETDRS látásélességet megállapítjuk. Az IOP-t réslámpás vizsgálat és a tágult szemfenék vizsgálata elvégzi és rögzíti. PVR és/vagy ERM jelenlétének rögzítése Szaruhártya epitheliopathia jelenlétének rögzítése Egyéb okuláris metotrexát mellékhatások rögzítése

VI. Statisztikai elemzés Minden adat egy biztonságos Microsoft Excel dokumentumban kerül táblázatba. Minden információ egy jelszóval védett Cincinnati Eye Institute számítógépen lesz tárolva annak biztonságos HIPPA-kompatibilis hálózatán. Csak a vizsgálatot végzők férhetnek hozzá jelszóval ehhez a biztonságos táblázathoz. A statisztikai szignifikancia (p < 0,05) meghatározása érdekében minden változóhoz egy Varianciaanalízis (ANOVA) táblázat készül.

A statisztikai teljesítményszámítások azt mutatják, hogy minden csoportban 215 betegből egy N lehetővé teszi a PVR-arány 10%-ról 5%-ra történő csökkenésének kimutatását, és egy 50 betegből a PVR-arány 10%-ról 1-re csökkenésének észlelését teszi lehetővé. %-ban, tehát ezt a vizsgálatot a jelenlegi betegszámot figyelembe véve körülbelül 1 éven belül teljes mértékben be kell vonni.