在初次视网膜脱离修复 (FIXER) 试验中使用玻璃体内注射甲氨蝶呤预防增殖性玻璃体视网膜病变 (FIXER)

I. 标题 在初次视网膜脱离修复 (FIXER) 试验中使用玻璃体内注射甲氨蝶呤预防增殖性玻璃体视网膜病变

四．根据外科医生和技术的一般研究信息，PR 的视网膜复位成功率范围为 70-80%，SB 和/或 PPV 的视网膜复位成功率甚至更高。10 增殖性玻璃体视网膜病变 (PVR)，即视网膜上形成增殖性纤维细胞膜组织，可引起挛缩和随后复发性牵拉性视网膜脱离。 PVR 是 RRD 修复后失败的主要原因，使 10% 的常规 RRD 程序复杂化，并且在较高风险情况下 RRD 的比例更高，在美国每年发生约 4,000 次。11,12 PVR 形成的风险因素，包括 RRD、葡萄膜炎、近视 (>-5.00) 的持续时间， 晶状体状态、视网膜裂口数量、裂口大小、幻视/飞蚊症/阴影持续时间、黄斑脱离的存在、巨大视网膜撕裂、玻璃体出血和外伤史。 这些风险因素都会被收集起来。 收集的术中数据将包括玻璃体切除术测量仪、引流视网膜切开术的使用、巩膜带扣的使用、视网膜填塞类型（空气、SF6、C3F8 或硅油）、外科医生同事的参与、手术持续时间、脉络膜脱离的发生情况、激光光斑、激光能量、视网膜破裂次数、视网膜破裂总时间以及手术并发症。 通过手术切除 PVR 以重新连接视网膜可能非常具有挑战性，导致视觉效果不佳，重新连接率在 60-80% 之间。 11 此外，即使成功进行解剖复位，也只有 40-80% 的患者恢复动态视力或更好。 11 最常引用的 PVR 分级分类系统是 2016 年更新的视网膜协会分类。 该系统将 PVR 描述为 A-C 级，严重程度逐渐增加。 A级PVR被描述为玻璃体混浊或色素团块的混浊，代表RPE细胞迁移到玻璃体中。 B 级描述的是视网膜表面起皱、视网膜撕裂边缘卷曲或视网膜僵硬。 C级后部被描述为赤道后方的全层视网膜褶皱或视网膜下束。 C 级-前部被描述为赤道前方的全层视网膜皱襞或视网膜下束、前移和浓缩玻璃体束。 13 截至撰写本文时，尚无前瞻性人体研究证明预防性药物可以成功预防 PVR。 PVR 预防代表了一个重大的未满足的医疗需求。 甲氨蝶呤经证实具有抗增殖和抗炎特性，使其成为预防 PVR 的有希望的候选药物。 甲氨蝶呤发挥多种抗炎和抗增殖生化机制，包括二氢叶酸还原酶的竞争性拮抗作用、抑制嘌呤和嘧啶合成、转甲基反应和一氧化氮的产生。 14 此外，甲氨蝶呤长期以来一直用于治疗眼内淋巴瘤和难治性葡萄膜炎，具有如上所述的既定眼内给药方案和优异的眼内安全性。

根据眼肿瘤学和葡萄膜炎文献中这些长期建立的（现已成为护理标准）方案，我们为预防 PBVR 的甲氨蝶呤研究制定了合理的剂量策略，如下。 甲氨蝶呤治疗原发性眼内淋巴瘤和难治性后葡萄膜炎的标准玻璃体内剂量为约 5mL 眼睛 400mcg。 这两种疾病的给药方案通常是每周注射两次，持续 1 个月，每周注射 1 次，持续 2 个月，每月注射 1 次，持续 9 个月。 我们小组在高风险情况下使用甲氨蝶呤预防 PVR 的广泛标签外临床经验（可追溯到 2006 年）使我们小组相信，这种非常激进的给药方案并不需要显着的抗 PVR 效果。 此外，在不太积极的给药方案中，有据可查的角膜毒性副作用的发生率要低得多，为此，我们采用了以下给药策略。 在视网膜脱离修复的玻璃体切除手术中，将 40 毫克甲氨蝶呤放入 500 毫升 BSS 眼内冲洗液瓶中，产生相同的甲氨蝶呤最终眼内浓度，相当于将 400 微克注射到 5 毫升眼球中。 甲氨蝶呤是一种小且易溶的分子，因此可以快速实现治疗组织浓度的平衡。 在视网膜脱离手术的水相之后，关闭（含有甲氨蝶呤的）BSS输注，移除所有眼内BSS并用空气、气体或硅油的玻璃体填充物代替。 由此产生的任何水溶性药物的分布体积的显着改变使得手术结束时的术中注射剂量非常成问题。 术中输注方法消除了这些顾虑，并在手术操作和损伤（被认为是 PVR 形成的致病因素）发生时对眼睛进行给药。 我们选择术中眼内输注策略是因为直接和受控的眼部药物输送、这种给药策略的简便性、遮蔽外科医生和患者的简单性（用不透明塑料袋覆盖输注瓶），以及消除全身性药物副作用担忧。 我们的术后注射方案为 400 mcg 玻璃体内注射（术后 1、3、6 和 10 周），其目的是：1）在接近手术损伤期间提供最大的抗增殖和抗炎作用，2）通过典型的术后 4 - 8 周的 PVR 形成窗口，以及 3) 最大限度地减少累积甲氨蝶呤暴露的角膜毒性。 我们的小组发表并提出了令人信服的证据，证明术中输注和术后注射剂量均具有临床疗效。 是否需要输注方法、注射方法或两者的组合才能获得最佳效果仍有待阐明。 这是 1:1:1:1 随机化策略分为四组的基本原理。

详细的考察访问描述

该研究将包括为期约 12 个月的 11 次访问。 这些总结在下表中。 为了：

访视编号 -1（手术前/筛查）：手术前 1 - 14 天 在这次访视中将诊断患者的视网膜脱离并制定修复手术计划。

将获得 Snellen 视力和（可选）ETDRS 视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 将筛选患者的纳入和排除标准 怀孕筛查和避孕讨论（视情况而定）适合有生育潜力的患者 记录视网膜脱离的保留几何形状和相关的视网膜病理 记录 PVR 危险因素 记录 PVR 和/或 ERM 的存在记录角膜上皮病变的存在 患者将签署基于诊所的知情同意书以进行手术。

如果患者符合试验的纳入标准，患者将被邀请参加试验并获得研究知情同意文件以供审查。

患者将暂时随机分为 4 个研究组之一，以帮助完成术前工作流程和手术可能需要的甲氨蝶呤准备工作。

0 号就诊（手术）：

门诊手术中心将签署治疗知情同意书。 对于有生育潜力的患者，酌情进行妊娠筛查和避孕讨论。 研究知情同意书由患者签署。 患者将最终被随机分入 4 个研究组之一。 将进行视网膜脱离修复的玻璃体切除手术 将记录视网膜脱离的保留几何形状和相关的视网膜病理 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在

第 1 次就诊（术后第 1 天）：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用

第 2 次就诊（术后第 1 周）± 3 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用 妊娠筛查和避孕讨论（针对有生育潜力的患者） 根据患者研究组由未蒙蔽的研究者进行随机化，进行假注射或真实甲氨蝶呤注射

第 3 次就诊（术后第 3 周）± 3 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用 妊娠筛查和避孕讨论（针对有生育潜力的患者） 根据患者研究组由未蒙蔽的研究者进行随机化，进行假注射或真实甲氨蝶呤注射

第 4 次就诊（术后第 6 周）± 7 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用 妊娠筛查和避孕讨论（针对有生育潜力的患者） 根据患者研究组由未蒙蔽的研究者进行随机化，进行假注射或真实甲氨蝶呤注射

第 5 次就诊（术后第 10 周）± 7 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用 妊娠筛查和避孕讨论（针对有生育潜力的患者） 根据患者研究组由未蒙蔽的研究者进行随机化，进行假注射或真实甲氨蝶呤注射

第 6 次就诊（术后第 4 个月）± 14 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用

第 7 次就诊（术后第 6 个月）± 28 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用

第 8 次就诊（术后第 9 个月）± 28 天：

将获得斯内伦视力，确定眼压，进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用

第 9 次就诊（术后第 12 个月）± 28 天：

将获得 Snellen 视力。将获得 ETDRS 视力。将确定眼压。进行裂隙灯检查和散瞳眼底检查并进行记录。 记录 PVR 和/或 ERM 的存在 记录角膜上皮病变的存在 记录甲氨蝶呤的其他眼部副作用

六．统计分析 所有数据都将在安全的 Microsoft Excel 文档中制成表格。 所有信息都将存储在辛辛那提眼科研究所安全 HIPPA 合规网络上受密码保护的计算机上。 只有研究人员才能通过密码访问此安全电子表格。 将为每个变量生成方差分析 (ANOVA) 表以确定统计显着性 (p < 0.05)。

统计功效计算表明，每组中 215 名患者的 N 数将允许检测到 PVR 率从 10% 降低至 5%，而每组中 50 名患者的 N 名将允许检测到 PVR 率从 10% 降低至 1 % 因此，考虑到目前的患者数量，这项研究应该在大约 1 年内全部招募完毕。