Профилактика пролиферативной витреоретинопатии с помощью интравитреального метотрексата в исследовании первичного восстановления отслоения сетчатки (FIXER) (FIXER)

I. Название: Предотвращение пролиферативной витреоретинопатии с помощью интравитреального метотрексата в исследовании первичного восстановления отслоения сетчатки (FIXER)

IV. Общая информация исследования Информация о хирурге и технике: частота успешного присоединения сетчатки колеблется от 70 до 80% при ПР и даже выше при SB и/или ППВ.10 Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР), образование пролиферативной фиброцеллюлярной мембранозной ткани, покрывающей сетчатку. , может вызвать контрактуру и последующую рецидивирующую тракционную отслойку сетчатки. PVR является основной причиной отказов после ремонта RRD, усложняя 10% рутинных процедур RRD и более высокую долю RRD в условиях сценариев с более высоким риском и происходит примерно 4000 раз в год в США.11,12 Факторы риска формирования PVR , включая продолжительность RRD, увеита, близорукости (>-5,00), состояние хрусталика, количество разрывов сетчатки, размер разрывов, продолжительность фотопсии/плавающих пятен/теней, наличие отслойки макулы, гигантских разрывов сетчатки, кровоизлияний в стекловидное тело и истории травм. Все эти факторы риска будут собраны. Собранные интраоперационные данные будут включать датчик витрэктомии, использование дренажной ретинотомии, использование склеральной пряжки, тип тампонады сетчатки (воздушная, SF6, C3F8 или силиконовое масло), участие коллеги-хирурга, продолжительность операции, развитие отслойки сосудистой оболочки, количество лазерные пятна, количество лазерной энергии, количество разрывов сетчатки, общее количество часов разрывов сетчатки и хирургические осложнения. Хирургическое удаление ПВР для повторного прикрепления сетчатки может быть чрезвычайно сложной задачей, что приводит к плохим результатам для зрения, при этом частота повторного прикрепления колеблется от 60 до 80%11. Более того, даже при успешном анатомическом восстановлении зрения только у 40–80% пациентов восстанавливается амбулаторное зрение или улучшается11. Наиболее часто упоминаемой системой классификации для оценки PVR является обновленная Классификация Retina Society в 2016 году. Эта система описывает PVR по степеням A-C с возрастающей степенью тяжести. PVR степени A описывается как помутнение стекловидного тела или сгустки пигмента, что свидетельствует о миграции клеток РПЭ в стекловидное тело. Степень B описывает сморщивание поверхности сетчатки, закругленные края разрыва сетчатки или ее жесткость. Степень C-Posterior описывается как полнослойные складки сетчатки или субретинальные тяжи позади экватора. Степень C-Anterior описывается как полнослойные складки сетчатки или субретинальные тяжи кпереди от экватора, смещение вперед и конденсированные тяжи стекловидного тела.13 На момент написания этой статьи не было проспективных исследований на людях, демонстрирующих, что профилактические препараты могут успешно предотвратить ПВР. Профилактика ПВР представляет собой значительную неудовлетворенную медицинскую потребность. Доказанные антипролиферативные и противовоспалительные свойства метотрексата делают его многообещающим кандидатом для профилактики ПВР. Метотрексат оказывает несколько противовоспалительных и антипролиферативных биохимических механизмов, включая конкурентный антагонизм дигидрофолатредуктазы, ингибирование синтеза пуринов и пиримидинов, реакций трансметилирования и продукции оксида азота.14 Более того, метотрексат уже давно используется для лечения внутриглазной лимфомы и рефрактерного увеита с установленным режимом внутриглазного дозирования и отличными профилями внутриглазной безопасности, как описано выше.

На основании этих давно установленных (ныне стандартных) протоколов в литературе по глазной онкологии и увеитам была установлена ​​следующая рациональная стратегия дозирования для нашего исследования метотрексата для профилактики ПБВР. Стандартная интравитреальная доза метотрексата при первичной внутриглазной лимфоме и рефрактерном заднем увеите составляет 400 мкг на глаз объемом примерно 5 мл. Режимы дозирования при этих двух заболеваниях обычно включают две инъекции в неделю в течение 1 месяца, 1 инъекцию в неделю в течение 2 месяцев и 1 инъекцию в месяц в течение еще 9 месяцев. Обширный клинический опыт нашей группы по использованию метотрексата не по назначению для профилактики ПВР в сценариях высокого риска (начиная с 2006 г.) привел нашу группу к убеждению, что этот очень агрессивный режим дозирования не требуется для существенного анти-ПВР. Кроме того, хорошо документированный побочный эффект токсичности для роговицы встречается гораздо реже при менее агрессивном режиме дозирования, и с этой целью мы адаптировали следующую стратегию дозирования. Во время операции витрэктомии по поводу отслоения сетчатки 40 мг метотрексата помещают в бутылку емкостью 500 мл с раствором для внутриглазной ирригации BSS, что дает идентичную конечную внутриглазную концентрацию метотрексата, равную инъекции 400 мкг в глазное яблоко объемом 5 мл. Метотрексат представляет собой небольшую и легко растворимую молекулу, поэтому равновесие терапевтических концентраций в тканях достигается быстро. После водной фазы операции по отслойке сетчатки инфузию BSS (содержащего метотрексат) прекращают, весь внутриглазной BSS удаляют и заменяют стекловидное тело воздухом, газом или силиконовым маслом. Резкое изменение объема распределения любого водорастворимого препарата делает очень проблематичным интраоперационную инъекцию в конце хирургического вмешательства. Методика интраоперационной инфузии устраняет эти проблемы и дозирует глаз в тот момент, когда происходят хирургические манипуляции и травмы (которые считаются причинными факторами формирования ПВР). Мы выбрали стратегию интраоперационной внутриглазной инфузии из-за прямой и контролируемой доставки препарата в глаз, простоты этой стратегии дозирования, простоты маскировки как хирурга, так и пациента (с помощью непрозрачного пластикового пакета, закрывающего инфузионный флакон), а также устранения системных опасения по поводу побочных эффектов. Наш послеоперационный режим интравитреальных инъекций 400 мкг — через одну, три, шесть и десять недель после операции — был разработан для того, чтобы: 1) обеспечить наибольший антипролиферативный и противовоспалительный эффект ближе к периоду хирургического повреждения, 2) поддерживать стойкие эффекты через типичный Окно формирования ПВР составляет 4–8 недель после операции, и 3) минимизировать роговичную токсичность накапливающегося воздействия метотрексата. Наша группа опубликовала и представила убедительные доказательства того, что как интраоперационная инфузия, так и послеоперационная инъекция имеют клиническую эффективность. Остается выяснить, необходим ли для достижения оптимального эффекта инфузионный подход, инъекционный подход или их комбинация. Это является основным обоснованием стратегии рандомизации 1:1:1:1 на четыре группы.

Подробное описание ознакомительного визита

Исследование будет состоять из 11 посещений, распределенных примерно на 12 месяцев. Они кратко изложены в таблице, прикрепленной ниже. Чтобы:

Визит номер -1 (предоперационный/скрининг): за 1–14 дней до операции. Это визит, во время которого у пациента будет диагностирована отслойка сетчатки и составлен хирургический план восстановления.

Будет получена острота зрения по Снеллену и (дополнительно) острота зрения по ETDRS. Будет определено ВГД. Исследование щелевой лампой и исследование расширенного глазного дна будут выполнены и записаны. Пациентка будет проверена на предмет критериев включения и исключения. Скрининг на беременность и обсуждение контрацепции, если это необходимо для пациенток с детородным потенциалом. Будет записана задержанная геометрия отслойки сетчатки и связанные с ней патологии сетчатки. Регистрация факторов риска ПВР. Регистрация наличия ПВР и/или ЭРМ. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Пациент подписывает информированное согласие на проведение операции на основании клиники.

Если пациент соответствует критериям включения в исследование, ему будет предложено принять участие в исследовании, и ему будет предоставлен документ об информированном согласии на исследование для ознакомления.

Пациент будет предварительно рандомизирован в одну из 4 исследовательских групп, чтобы помочь с предоперационной работой и возможными требованиями к подготовке метотрексата к операции.

Визит номер 0 (хирургия):

В центре амбулаторной хирургии будет подписано информированное согласие на лечение. Скрининг на беременность и обсуждение вопросов контрацепции, при необходимости, для пациентов детородного возраста. Документ об информированном согласии на исследование подписывается пациенткой. Пациент будет окончательно рандомизирован в одну из 4 исследовательских групп. Будет выполнена операция витрэктомии для устранения отслоения сетчатки. Будет зафиксирована задержанная геометрия отслойки сетчатки и связанные с ней патологии сетчатки. Запись о наличии ПВР и/или ЭРМ. Запись о наличии эпителиопатии роговицы.

Визит номер 1 (первый день после остановки):

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата.

Визит номер 2 (послеоперационная неделя 1) ± 3 дня:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия ПВР и/или ЭРМ. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата. Скрининг на беременность и обсуждение вопросов контрацепции, при необходимости, для пациенток с потенциалом к ​​деторождению. Имитация или настоящая инъекция метотрексата в соответствии с рандомизацией исследуемой группы пациентов, проводимой исследователем без маски.

Визит номер 3 (послеоперационная неделя 3) ± 3 дня:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия ПВР и/или ЭРМ. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата. Скрининг на беременность и обсуждение вопросов контрацепции, при необходимости, для пациенток с потенциалом к ​​деторождению. Имитация или настоящая инъекция метотрексата в соответствии с рандомизацией исследуемой группы пациентов, проводимой исследователем без маски.

Визит номер 4 (после 6-й недели) ± 7 дней:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия ПВР и/или ЭРМ. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата. Скрининг на беременность и обсуждение вопросов контрацепции, при необходимости, для пациенток с потенциалом к ​​деторождению. Имитация или настоящая инъекция метотрексата в соответствии с рандомизацией исследуемой группы пациентов, проводимой исследователем без маски.

Визит номер 5 (после 10-й недели) ± 7 дней:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия ПВР и/или ЭРМ. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата. Скрининг на беременность и обсуждение вопросов контрацепции, при необходимости, для пациенток с потенциалом к ​​деторождению. Имитация или настоящая инъекция метотрексата в соответствии с рандомизацией исследуемой группы пациентов, проводимой исследователем без маски.

Визит номер 6 (4-й месяц после остановки) ± 14 дней:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия PVR и/или ERM. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата.

Визит номер 7 (после 6-го месяца) ± 28 дней:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия PVR и/или ERM. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата.

Визит номер 8 (после 9-го месяца) ± 28 дней:

Будет измерена острота зрения по Снеллену. Будет определено ВГД. Осмотр щелевой лампой, а также исследование расширенного глазного дна будет проведено и записано. Регистрация наличия PVR и/или ERM. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата.

Визит номер 9 (12-й месяц после остановки) ± 28 дней:

Будет получена острота зрения по Снеллену. Будет получена острота зрения по ETDRS. Будет определено ВГД. Будет проведено и записано исследование щелевой лампой и расширенное исследование глазного дна. Регистрация наличия PVR и/или ERM. Регистрация наличия эпителиопатии роговицы. Регистрация других глазных побочных эффектов метотрексата.

VI. Статистический анализ Все данные будут сведены в защищенный документ Microsoft Excel. Вся информация будет храниться на защищенном паролем компьютере Института глазных болезней Цинциннати в его защищенной сети, соответствующей требованиям HIPPA. Только исследователи исследования будут иметь доступ к этой защищенной таблице с помощью пароля. Таблица дисперсионного анализа (ANOVA) будет создана для каждой переменной для определения статистической значимости (p <0,05).

Статистические расчеты мощности показывают, что N из 215 пациентов в каждой группе позволит обнаружить снижение частоты PVR с 10% до 5%, а N из 50 пациентов позволит выявить снижение частоты PVR с 10% до 1. %, поэтому это исследование должно быть полностью набрано примерно через 1 год, учитывая текущий объем пациентов.