Prevención de la vitreorretinopatía proliferativa con metotrexato intravítreo en el ensayo de reparación primaria del desprendimiento de retina (FIXER) (FIXER)

I. Título Prevención de la vitreorretinopatía proliferativa con metotrexato intravítreo en el ensayo de reparación primaria del desprendimiento de retina (FIXER)

IV. Información general del estudio sobre el cirujano y la técnica, las tasas de reinserción retiniana exitosa oscilan entre el 70% y el 80% para PR, e incluso mayores con SB y/o PPV.10 Vitreorretinopatía proliferativa (PVR), la formación de tejido membranoso fibrocelular proliferativo que recubre la retina. , puede causar contractura y posterior desprendimiento de retina por tracción recurrente. La PVR es la principal causa de falla después de la reparación de la DRR, complica el 10% de los procedimientos de DRR de rutina y una fracción más alta de la DRR en el contexto de escenarios de mayor riesgo y ocurre aproximadamente 4000 veces por año en los EE. UU.11,12 Factores de riesgo para la formación de PVR , incluida la duración de la DRR, uveítis, miopía (>-5,00), estado del cristalino, número de roturas de retina, tamaño de las roturas, duración de fotopsias/moscas volantes/sombras, presencia de desprendimiento de mácula, desgarros retinianos gigantes, hemorragia vítrea e historial de traumatismo. Se recopilarán todos estos factores de riesgo. Los datos intraoperatorios recopilados incluirán medidor de vitrectomía, uso de una retinotomía de drenaje, uso de hebilla escleral, tipo de taponamiento de retina (aire, SF6, C3F8 o aceite de silicona), participación del colega cirujano, duración de la cirugía, desarrollo de desprendimiento coroideo, cantidad de puntos de láser, cantidad de energía láser, número de roturas de retina, horas totales de roturas de retina y complicaciones quirúrgicas. La extirpación quirúrgica del PVR para volver a unir la retina puede ser extremadamente desafiante, lo que resulta en resultados visuales deficientes, con tasas de reinserción que oscilan entre el 60% y el 80%.11 Además, incluso con una reinserción anatómica exitosa, sólo entre el 40% y el 80% de los pacientes recuperan la visión ambulatoria o mejor.11 El sistema de clasificación más comúnmente citado para calificar PVR es la Clasificación de la Retina Society actualizada en 2016. Este sistema describe la PVR en grados A-C con gravedad creciente. El PVR de grado A se describe como turbiedad en el vítreo o grupos de pigmento, que representan la migración de células del EPR al vítreo. El grado B se describe como arrugas de la superficie de la retina, bordes enrollados de un desgarro de retina o rigidez de la retina. El grado C-Posterior se describe como pliegues retinianos de espesor total o hebras subretinianas posteriores al ecuador. El grado C-Anterior se describe como pliegues retinianos de espesor total o hebras subretinianas anteriores al ecuador, desplazamiento anterior y hebras vítreas condensadas.13 Al momento de escribir este artículo, no existen estudios prospectivos en humanos que demuestren que un medicamento profiláctico pueda prevenir con éxito la PVR. La prevención de la PVR representa una importante necesidad médica no cubierta. Las propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias comprobadas del metotrexato lo convierten en un candidato prometedor para la prevención de la RVP. El metotrexato ejerce varios mecanismos bioquímicos antiinflamatorios y antiproliferativos, incluido el antagonismo competitivo de la dihidrofolato reductasa, la inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas, reacciones de transmetilación y producción de óxido nítrico.14 Además, el metotrexato se ha utilizado durante mucho tiempo para tratar el linfoma intraocular y la uveítis refractaria, con un régimen de dosificación intraocular establecido y excelentes perfiles de seguridad intraocular como se describió anteriormente.

Con base en estos protocolos establecidos desde hace mucho tiempo (ahora estándar de atención) en la literatura sobre oncología ocular y uveítis, se estableció una estrategia de dosificación racional para nuestro estudio de metotrexato para la prevención de PBVR de la siguiente manera. La dosis intravítrea estándar de metotrexato para el linfoma intraocular primario y la uveítis posterior refractaria es de 400 mcg en un ojo de aproximadamente 5 ml. Los regímenes de dosificación para estas dos enfermedades suelen ser dos inyecciones por semana durante 1 mes, 1 inyección por semana durante 2 meses y 1 inyección por mes durante 9 meses adicionales. La amplia experiencia clínica no autorizada de nuestro grupo con metotrexato para la prevención de PVR en escenarios de alto riesgo (que se remonta a 2006) ha llevado a nuestro grupo a creer que este régimen de dosificación tan agresivo no es necesario para obtener un efecto anti-PVR sustancial. Además, el efecto secundario bien documentado de la toxicidad corneal es mucho menos frecuente con un régimen de dosificación menos agresivo y, para ello, hemos adaptado la siguiente estrategia de dosificación. Durante la cirugía de vitrectomía para reparar el desprendimiento de retina, se colocan 40 mg de metotrexato en una botella de 500 ml de solución de irrigación intraocular BSS, lo que produce una concentración intraocular final idéntica de metotrexato que equivale a una inyección de 400 mcg en un globo ocular de 5 ml. El metotrexato es una molécula pequeña y fácilmente soluble, por lo que se logra rápidamente un equilibrio de las concentraciones terapéuticas en los tejidos. Después de la fase acuosa de la cirugía de desprendimiento de retina, se apaga la infusión de BSS (que contiene metotrexato), se extrae todo el BSS intraocular y se reemplaza con un relleno vítreo de aire, gas o aceite de silicona. El resultante volumen de distribución drásticamente alterado de cualquier fármaco soluble en agua hace que la dosificación de la inyección intraoperatoria al final del caso quirúrgico sea muy problemática. La metodología de infusión intraoperatoria elimina estas preocupaciones y dosifica el ojo en el momento en que ocurren la manipulación quirúrgica y la lesión (que se consideran factores causantes de la formación de PVR). Seleccionamos la estrategia de infusión intraocular intraoperatoria debido a la administración ocular directa y controlada del fármaco, la facilidad de esta estrategia de dosificación, la simplicidad de enmascarar tanto al cirujano como al paciente (con una bolsa de plástico opaca que cubre el frasco de infusión) y la eliminación de la infusión sistémica. preocupaciones sobre efectos secundarios. Nuestro régimen de inyección posoperatoria de inyecciones intravítreas de 400 mcg (una, tres, seis y diez semanas después de la operación) fue desarrollado para: 1) proporcionar mayores efectos antiproliferativos y antiinflamatorios más cerca del período de la lesión quirúrgica, 2) mantener efectos persistentes durante el período típico Ventana de formación de PVR de 4 a 8 semanas después de la cirugía, y 3) minimizar la toxicidad corneal de la exposición acumulada al metotrexato. Nuestro grupo ha publicado y presentado evidencia convincente de que tanto la infusión intraoperatoria como la dosificación de la inyección posoperatoria tienen eficacia clínica. Queda por dilucidar si se necesita el método de infusión, el método de inyección o una combinación de ambos para lograr un efecto óptimo. Éste es el fundamento subyacente de la estrategia de aleatorización 1:1:1:1 en cuatro grupos.

Descripción detallada de la visita de estudio

El estudio constará de 11 visitas repartidas en aproximadamente 12 meses. Estos se resumen en la tabla adjunta a continuación. En orden:

Visita número -1 (preoperatoria/detección): 1 - 14 días antes de la cirugía Esta es la visita en la que se diagnosticará el desprendimiento de retina del paciente y se establecerá el plan quirúrgico para la reparación.

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen y (opcional) la agudeza visual ETDRS. Se determinará la PIO. Se realizará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado y se registrará. El paciente será evaluado para determinar los criterios de inclusión y exclusión. Examen de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil. Se registrará la geometría detenida del desprendimiento de retina y las patologías retinianas asociadas. Registro de los factores de riesgo de PVR. Registro de la presencia de PVR o MER. Registro de la presencia de epiteliopatía corneal. El paciente firmará el consentimiento informado clínico para proceder con la cirugía.

Si el paciente cumple con los criterios de inclusión para el ensayo, se le invitará a participar en el ensayo y se le entregará el documento de consentimiento informado del estudio para que lo revise.

El paciente será asignado aleatoriamente tentativamente a uno de los 4 grupos de estudio para ayudar con el flujo de trabajo preoperatorio y posibles requisitos de preparación de metotrexato para la cirugía.

Visita Número 0 (Cirugía):

Se firmará el consentimiento informado del centro de cirugía ambulatoria para el tratamiento Prueba de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil El documento de consentimiento informado del estudio está firmado por el paciente. El paciente será definitivamente aleatorizado en uno de los 4 grupos de estudio. Se realizará una cirugía de vitrectomía para la reparación del desprendimiento de retina. Se registrará la geometría detenida del desprendimiento de retina y las patologías retinianas asociadas. Registro de la presencia de PVR o MER. Registro de la presencia de epiteliopatía corneal.

Visita número 1 (día 1 posterior a la parada):

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato

Visita Número 2 (Semana 1 postoperatoria) ± 3 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato Evaluación de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil Inyección de metotrexato real o simulada según la aleatorización del grupo de estudio de pacientes por parte de un investigador desenmascarado

Visita Número 3 (Semana 3 posterior a la operación) ± 3 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato Evaluación de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil Inyección de metotrexato real o simulada según la aleatorización del grupo de estudio de pacientes por parte de un investigador desenmascarado

Visita Número 4 (Semana 6 postoperatoria) ± 7 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato Evaluación de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil Inyección de metotrexato real o simulada según la aleatorización del grupo de estudio de pacientes por parte de un investigador desenmascarado

Visita Número 5 (Semana 10 postoperatoria) ± 7 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato Evaluación de embarazo y discusión sobre anticoncepción según corresponda para pacientes en edad fértil Inyección de metotrexato real o simulada según la aleatorización del grupo de estudio de pacientes por parte de un investigador desenmascarado

Visita Número 6 (Mes 4 postoperatorio) ± 14 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato

Visita Número 7 (Mes 6 postoperatorio) ± 28 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato

Visita Número 8 (Mes 9 postoperatorio) ± 28 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen. Se determinará la PIO. Se realizará y registrará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato

Visita Número 9 (Mes 12 postoperatorio) ± 28 días:

Se obtendrá la agudeza visual de Snellen Se obtendrá la agudeza visual ETDRS Se determinará la PIO Se realizará un examen con lámpara de hendidura y un examen del fondo de ojo dilatado y se registrará. Registro de la presencia de PVR o MER Registro de la presencia de epiteliopatía corneal Registro de otros efectos secundarios oculares del metotrexato

VI. Análisis estadístico Todos los datos se tabularán en un documento seguro de Microsoft Excel. Toda la información se almacenará en una computadora protegida con contraseña del Cincinnati Eye Institute en su red segura que cumple con HIPPA. Sólo los investigadores del estudio tendrán acceso con contraseña a esta hoja de cálculo segura. Se generará una tabla de Análisis de Varianza (ANOVA) para cada variable para determinar la significación estadística (p <0,05).

Los cálculos de poder estadístico muestran que un N de 215 pacientes en cada grupo permitirá la detección de una reducción en la tasa de PVR del 10% al 5% y un N de 50 pacientes permitirá la detección de una reducción en la tasa de PVR del 10% al 1 % por lo que este estudio debería estar completamente reclutado en aproximadamente 1 año dado el volumen actual de pacientes.