Prävention der proliferativen Vitreoretinopathie mit intravitrealem MethotreXat in der FIXER-Studie (Primary Retina Detachment Repair). (FIXER)

I. Titel: Prävention der proliferativen Vitreoretinopathie mit intravitrealem MethotreXat in der FIXER-Studie (Primary Retina Detachment Repair).

IV. Allgemeine Studieninformationen Abhängig vom Chirurgen und der Technik liegen die Raten erfolgreicher Netzhautwiederanbringung bei PR bei 70–80 % und bei SB und/oder PPV sogar noch höher.10 Proliferative Vitreoretinopathie (PVR), die Bildung von proliferativem fibrozellulärem Membrangewebe über der Netzhaut , kann zu Kontrakturen und anschließender wiederkehrender Netzhautablösung durch Traktion führen. PVR ist die Hauptursache für Ausfälle nach RRD-Reparaturen und erschwert 10 % der routinemäßigen RRD-Verfahren und einen höheren Anteil von RRD bei Szenarien mit höherem Risiko. Sie tritt in den USA etwa 4.000 Mal pro Jahr auf.11,12 Risikofaktoren für die PVR-Bildung , einschließlich Dauer von RRD, Uveitis, Myopie (>-5,00), Linsenstatus, Anzahl der Netzhautbrüche, Größe der Brüche, Dauer der Photopsien/Floater/Schatten, Vorhandensein einer Makulaablösung, riesige Netzhautrisse, Glaskörperblutung und Trauma in der Vorgeschichte. Diese Risikofaktoren werden alle erfasst. Zu den gesammelten intraoperativen Daten gehören das Vitrektomiemessgerät, die Verwendung einer Drainage-Retinotomie, die Verwendung einer Skleraschnalle, die Art der Netzhauttamponade (Luft, SF6, C3F8 oder Silikonöl), die Beteiligung eines anderen Chirurgen, die Dauer der Operation, die Entwicklung einer Aderhautablösung und das Ausmaß der Laserpunkte, Menge der Laserenergie, Anzahl der Netzhautbrüche, Gesamtstundenzahl der Netzhautbrüche und chirurgische Komplikationen. Die chirurgische Entfernung von PVR zum Wiederanbringen der Netzhaut kann äußerst schwierig sein und zu schlechten Sehergebnissen führen, wobei die Wiederanbringungsraten zwischen 60 und 80 % liegen.11 Darüber hinaus erreichen nur 40–80 % der Patienten selbst bei erfolgreicher anatomischer Wiederherstellung wieder ein ambulantes Sehvermögen oder besser.11 Das am häufigsten zitierte Klassifizierungssystem zur Einstufung von PVR ist die 2016 aktualisierte Retina Society Classification. Dieses System beschreibt PVR mit zunehmendem Schweregrad in die Klassen A–C. PVR Grad A wird als Trübung oder Pigmentklumpen im Glaskörper beschrieben, die die Migration von RPE-Zellen in den Glaskörper darstellen. Bei Grad B handelt es sich um Faltenbildung auf der Netzhautoberfläche, rollende Kanten eines Netzhautrisses oder Netzhautsteifheit. Grad C-Posterior wird als Netzhautfalten oder subretinale Stränge voller Dicke hinter dem Äquator beschrieben. Grad C-Anterior wird als Netzhautfalten voller Dicke oder subretinale Stränge vor dem Äquator, vordere Verschiebung und verdichtete Glaskörperstränge beschrieben.13 Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine prospektiven Studien am Menschen, die belegen, dass ein prophylaktisches Medikament PVR erfolgreich verhindern kann. Die PVR-Prävention stellt einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf dar. Die nachgewiesenen antiproliferativen und entzündungshemmenden Eigenschaften von Methotrexat machen es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Prävention von PVR. Methotrexat übt mehrere entzündungshemmende und antiproliferative biochemische Mechanismen aus, darunter den kompetitiven Antagonismus der Dihydrofolatreduktase, die Hemmung der Purin- und Pyrimidinsynthese, Transmethylierungsreaktionen und die Stickoxidproduktion.14 Darüber hinaus wird Methotrexat seit langem zur Behandlung von intraokularem Lymphom und refraktärer Uveitis eingesetzt, mit einem etablierten intraokularen Dosierungsschema und hervorragenden intraokularen Sicherheitsprofilen, wie oben beschrieben.

Basierend auf diesen seit langem etablierten – mittlerweile Standardbehandlungsprotokollen – in der Fachliteratur zu Augenonkologie und Uveitis wurde eine rationale Dosierungsstrategie für unsere Studie zu Methotrexat zur PBVR-Prävention wie folgt festgelegt. Die intravitreale Standarddosis von Methotrexat für primäres intraokulares Lymphom und refraktäre Uveitis posterior beträgt 400 µg in ein etwa 5 ml großes Auge. Dosierungsschemata für diese beiden Krankheiten sind typischerweise zwei Injektionen pro Woche für einen Monat, eine Injektion pro Woche für zwei Monate und eine Injektion pro Monat für weitere neun Monate. Umfangreiche klinische Off-Label-Erfahrungen unserer Gruppe mit Methotrexat zur PVR-Prävention in Hochrisikoszenarien (die bis ins Jahr 2006 zurückreichen) haben unsere Gruppe zu der Annahme geführt, dass dieses sehr aggressive Dosierungsschema für eine wesentliche Anti-PVR-Wirkung nicht erforderlich ist. Darüber hinaus ist die gut dokumentierte Nebenwirkung der Hornhauttoxizität bei einem weniger aggressiven Dosierungsschema viel seltener und zu diesem Zweck haben wir die folgende Dosierungsstrategie angepasst. Während einer Vitrektomieoperation zur Reparatur einer Netzhautablösung werden 40 mg Methotrexat in eine 500-ml-Flasche mit BSS-Intraokularspüllösung gegeben, was zu einer identischen intraokularen Endkonzentration von Methotrexat führt, die einer 400-mcg-Injektion in einen 5-ml-Augapfel entspricht. Methotrexat ist ein kleines und leicht lösliches Molekül, sodass schnell ein Gleichgewicht der therapeutischen Gewebekonzentrationen erreicht wird. Nach der wässrigen Phase der Netzhautablösungsoperation wird die (Methotrexat-haltige) BSS-Infusion abgestellt, das gesamte intraokulare BSS entfernt und durch eine Glaskörperfüllung aus Luft, Gas oder Silikonöl ersetzt. Das daraus resultierende dramatisch veränderte Verteilungsvolumen jedes wasserlöslichen Arzneimittels macht die intraoperative Injektionsdosierung am Ende des chirurgischen Eingriffs sehr problematisch. Die intraoperative Infusionsmethode beseitigt diese Bedenken und dosiert das Auge zu dem Zeitpunkt, zu dem chirurgische Manipulationen und Verletzungen auftreten (die als ursächliche Faktoren für die PVR-Bildung angesehen werden). Wir haben die intraoperative intraokulare Infusionsstrategie aufgrund der direkten und kontrollierten okularen Arzneimittelabgabe, der Einfachheit dieser Dosierungsstrategie, der einfachen Maskierung sowohl des Chirurgen als auch des Patienten (mit einer undurchsichtigen Plastiktüte, die die Infusionsflasche abdeckt) und der Eliminierung systemischer Nebenwirkungen ausgewählt Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen. Unser postoperatives Injektionsschema mit intravitrealen Injektionen von 400 µg – eine, drei, sechs und zehn Wochen postoperativ – wurde entwickelt, um: 1) die größten antiproliferativen und entzündungshemmenden Wirkungen näher an der Zeit der chirurgischen Verletzung zu erzielen, 2) die anhaltenden Wirkungen über den gesamten Zeitraum aufrechtzuerhalten PVR-Bildungsfenster von 4–8 Wochen nach der Operation und 3) Minimierung der Hornhauttoxizität einer akkumulierten Methotrexat-Exposition. Unsere Gruppe hat überzeugende Beweise dafür veröffentlicht und vorgelegt, dass sowohl die intraoperative Infusion als auch die postoperative Injektionsdosierung klinische Wirksamkeit haben. Es bleibt zu klären, ob für eine optimale Wirkung der Infusionsansatz, der Injektionsansatz oder eine Kombination aus beiden erforderlich ist. Dies ist der Grundgedanke für die 1:1:1:1-Randomisierungsstrategie in vier Gruppen.

Detaillierte Beschreibung des Studienbesuchs

Die Studie wird aus 11 Besuchen bestehen, die über einen Zeitraum von etwa 12 Monaten verteilt sind. Diese sind in der unten beigefügten Tabelle zusammengefasst. In Ordnung:

Besuchsnummer -1 (Vorsorgeuntersuchung/Screening): 1 – 14 Tage vor der Operation. Dies ist der Besuch, bei dem die Netzhautablösung des Patienten diagnostiziert und der Operationsplan für die Reparatur erstellt wird.

Die Snellen-Sehschärfe und (optional) die ETDRS-Sehschärfe werden ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Die Patientin wird auf Einschluss- und Ausschlusskriterien untersucht. Schwangerschaftsscreening und Diskussion über Empfängnisverhütung, soweit dies für Patienten im gebärfähigen Alter angemessen ist. Die festgehaltene Geometrie der Netzhautablösung und die damit verbundenen Netzhautpathologien werden aufgezeichnet. Aufzeichnung von PVR-Risikofaktoren. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM Aufzeichnung des Vorliegens einer Hornhautepitheliopathie. Der Patient unterschreibt auf der Grundlage der Klinik eine Einverständniserklärung, um mit der Operation fortzufahren.

Wenn der Patient die Einschlusskriterien für die Studie erfüllt, wird er zur Teilnahme an der Studie eingeladen und erhält die Einverständniserklärung zur Studie zur Prüfung.

Der Patient wird vorläufig in eine der 4 Studiengruppen randomisiert, um den präoperativen Arbeitsablauf und mögliche Methotrexat-Vorbereitungsanforderungen für die Operation zu unterstützen.

Besuch Nummer 0 (Chirurgie):

Die Einverständniserklärung des Zentrums für ambulante Chirurgie zur Behandlung wird unterzeichnet. Schwangerschaftsscreening und Verhütungsgespräch, soweit angemessen für Patienten im gebärfähigen Alter. Das Dokument mit der Einverständniserklärung zur Studie wird vom Patienten unterschrieben. Der Patient wird definitiv in eine der 4 Studiengruppen randomisiert. Es wird eine Vitrektomieoperation zur Reparatur einer Netzhautablösung durchgeführt. Die festgehaltene Geometrie der Netzhautablösung und die damit verbundenen Netzhautpathologien werden aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie

Besuch Nummer 1 (Postop-Tag 1):

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorliegens einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer okularer Methotrexat-Nebenwirkungen

Besuch Nummer 2 (Postop-Woche 1) ± 3 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge. Schwangerschaftsscreening und Verhütungsbesprechung, je nach Bedarf für Patientinnen im gebärfähigen Alter. Schein- oder echte Methotrexat-Injektion gemäß der Randomisierung der Patientenstudiengruppe durch einen unmaskierten Prüfer

Besuch Nummer 3 (Postop-Woche 3) ± 3 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge. Schwangerschaftsscreening und Verhütungsbesprechung, je nach Bedarf für Patientinnen im gebärfähigen Alter. Schein- oder echte Methotrexat-Injektion gemäß der Randomisierung der Patientenstudiengruppe durch einen unmaskierten Prüfer

Besuch Nummer 4 (Postop-Woche 6) ± 7 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge. Schwangerschaftsscreening und Verhütungsbesprechung, je nach Bedarf für Patientinnen im gebärfähigen Alter. Schein- oder echte Methotrexat-Injektion gemäß der Randomisierung der Patientenstudiengruppe durch einen unmaskierten Prüfer

Besuch Nummer 5 (Postop-Woche 10) ± 7 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge. Schwangerschaftsscreening und Verhütungsbesprechung, je nach Bedarf für Patientinnen im gebärfähigen Alter. Schein- oder echte Methotrexat-Injektion gemäß der Randomisierung der Patientenstudiengruppe durch einen unmaskierten Prüfer

Besuch Nummer 6 (Postop-Monat 4) ± 14 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge

Besuch Nummer 7 (Postop-Monat 6) ± 28 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge

Besuch Nummer 8 (Postop-Monat 9) ± 28 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge

Besuch Nummer 9 (Postop-Monat 12) ± 28 Tage:

Die Snellen-Sehschärfe wird ermittelt. Die ETDRS-Sehschärfe wird ermittelt. Der Augeninnendruck wird bestimmt. Eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung des erweiterten Fundus werden durchgeführt und aufgezeichnet. Aufzeichnung des Vorhandenseins von PVR und/oder ERM. Aufzeichnung des Vorhandenseins einer Hornhautepitheliopathie. Aufzeichnung anderer Nebenwirkungen von Methotrexat am Auge

VI. Statistische Analyse Alle Daten werden in einem sicheren Microsoft Excel-Dokument tabellarisch aufgeführt. Alle Informationen werden auf einem passwortgeschützten Computer des Cincinnati Eye Institute in seinem sicheren HIPPA-konformen Netzwerk gespeichert. Nur Studienforscher haben Passwortzugriff auf diese sichere Tabelle. Für jede Variable wird eine Varianzanalysetabelle (ANOVA) erstellt, um die statistische Signifikanz (p < 0,05) zu bestimmen.

Statistische Leistungsberechnungen zeigen, dass bei einer N von 215 Patienten in jeder Gruppe die Erkennung einer Verringerung der PVR-Rate von 10 % auf 5 % und bei einer N von 50 Patienten die Erkennung einer Verringerung der PVR-Rate von 10 % auf 1 möglich ist % Daher sollte diese Studie angesichts der aktuellen Patientenzahlen in etwa einem Jahr vollständig rekrutiert sein.