RSVワクチン接種によるAECOPD再発の低減

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、世界中で最も有病率の高い慢性呼吸器疾患の一つであり、罹患率と死亡率の主要な原因です。 2019年の世界全体の推定では、COPDの有病例は2億1,230万例、COPDによる死亡は330万例に上ります。 2021年には世界第4位の死因となっています。 香港では、COPDは呼吸器疾患の罹患率に大きく寄与しており、2006年から2014年までの間、年間20,000から23,000件の入院の原因となっています。

COPDの急性増悪（AECOPD）は、COPDの自然経過における最も重要な有害事象です。 増悪は、急性の肺機能低下、回復遅延、生活の質の低下、心血管イベント、死亡率の上昇を引き起こします。 再発性の増悪は肺機能の低下を加速させ、「頻回増悪型」と呼ばれる表現型を定義し、これは時間とともに持続し、より悪い転帰を予測します。 過去の増悪歴は将来のイベントの最も強力な予測因子であり、GOLDリスク層別化の基礎を形成しています。 したがって、AECOPDの予防は、個々の予後と医療の持続可能性の両方にとって極めて重要です。

ガイドラインに基づく治療にもかかわらず、AECOPDは患者1人あたり年間0.5〜3.5回発生します。 呼吸器感染症は増悪の約50〜80％を引き起こします。 呼吸器ウイルスは最大40％のイベントで優勢であり、特に入院を要する増悪や冬季に集中する増悪で顕著です。 一般的な病原体には、ライノウイルス／エンテロウイルス（17.3％）、インフルエンザ（7.4％）、RSV（呼吸器合胞体ウイルス、5.3％）、コロナウイルス（3.1％）が含まれます。 ウイルス感染に関連するAECOPDは、非感染性イベントと比較して、より強い全身性炎症とより重篤な経過を示します。

地域のCOPDコホートでは、複数シーズンにわたる外来イベントの8.7％でRSVが検出され、血清学検査ではPCR単独の2倍の症例が検出されています。 入院症例シリーズでは、高齢のCOPD患者においてさらに大きな影響が見られ、RSVは通常、上気道感染症ではなく下気道疾患やAECOPDを引き起こします。 RSV関連のAECOPDは、インフルエンザを含む他のウイルス性誘因よりも悪い転帰と関連しています。 システマティックレビューでは、RSV入院患者におけるCOPD有病率は30.8％であり、RSV感染COPD症例の83.0％以上が増悪として発症することが確認されています。 COPDを持つ成人は、これらの疾患がない人に比べてRSV感染後に入院する可能性が高く、COPDに対する調整済み入院発生率比は9.6〜9.7でした。 研究全体での致死率は2.8〜17.8％の範囲です。

成人向けの承認されたRSV抗ウイルス薬は存在しません。 したがって、RSV関連AECOPDの管理は支持療法に留まり、非RSV増悪の管理と区別できず、気管支拡張薬、全身性コルチコステロイド、適応時の抗生物質、および換気補助に依存しています。 この文脈において、予防はRSV関連疾患負荷を軽減する最も有望な戦略です。 2023年に発表された最近の画期的な試験では、RSVワクチンが最初のRSVシーズンで下気道疾患（LRTD）を80〜90％減少させ、2〜3RSVシーズンにわたって60〜80％持続することが示されました。 これらの重要な試験には、COPDを含む慢性肺疾患を持つ成人が含まれており、サブグループ分析では、これらの高リスクグループにおいてもRSV関連LRTDに対するワクチン効果が維持されていることが示唆されています。 これらのデータを反映して、Global Initiative for Obstructive Lung Disease（GOLD）委員会およびいくつかの国の諮問機関（例：米国ACIP、英国NHS）は現在、COPDを含む慢性肺疾患を持つ成人へのRSVワクチン接種を推奨しています。 しかし、COPD患者は第3相試験集団（5〜9％）で過小評価されており、これらの重要な試験はRSV-LRTDを測定しており、AECOPDは測定していません。 生物学的妥当性にもかかわらず、RSVワクチン接種がAECOPDの負荷を軽減するという直接的な証拠は存在しません。

この状況は、COPDにおけるインフルエンザワクチンと肺炎球菌ワクチンのより成熟したエビデンス基盤とは対照的です。 増悪を評価した研究はわずかです。 システマティックレビューでは、インフルエンザワクチン接種がAECOPDを36％、入院を49％減少させることが示されており、主に後期の増悪やインフルエンザ様疾患を予防することによるものです。 肺炎球菌ワクチンは市中肺炎（オッズ比0.62）とAECOPD（オッズ比0.60）のリスクを減少させますが、ワクチン接種が確定肺炎球菌肺炎のリスクを減少させたという証拠はなく、これは比較的まれなイベントでした。 したがって、AECOPDの利益は病原体特異的減少を上回り、ワクチンが増悪を引き起こすより広範な呼吸器感染負荷や炎症を緩和することを示唆しています。 類推すると、RSVワクチン接種は、RSV-LRTD、二次的細菌イベント、炎症増幅を予防することで全原因AECOPDを減少させる可能性があります。 この仮説を検証した試験はなく、特に医療費の大部分を占める頻回増悪型患者では検証されていません。

COPDにおけるRSVワクチン接種の政策推奨は、現在、RSV LRTDに対する全体的なワクチン効果と、COPDにおけるRSV疾患の認識された高い負荷から推定されており、AECOPD率の減少を示す直接的なデータからではありません。 特に、香港のような医療システムでは、RSVワクチン接種が補助金の対象ではなく自己負担となるため、実世界のCOPD集団におけるAECOPD減少、医療資源利用、安全性に関する堅牢なデータは、このグループにおけるRSVワクチン接種の優先順位付けの根拠を大幅に強化するでしょう。

私たちは、頻回COPD増悪型患者（前年に中等度以上AECOPDが2回以上、または重症AECOPDが1回以上）を対象とした実用的試験を提案し、RSVワクチン接種と標準治療（SOC）が12か月間にわたってSOCのみと比較して全原因中等度〜重症AECOPDを減少させるかどうかを検証します。 私たちは、最近AECOPDを経験し、将来の増悪のベースラインリスクが高い患者を対象とし、このような患者ではRSVワクチン接種の予防効果が臨床的に意味のあるイベントと入院の減少に最もつながりやすいと考えます。 私たちは、頻回増悪型患者において、ガイドラインに基づくCOPD治療（SOC）にRSVワクチン接種を追加することで、RSVワクチン接種なしのSOCと比較して、1年間の全原因中等度〜重症AECOPDの発生率が減少するという仮説を立てています。