RSV-vaccination til reduktion af gentagne AECOPD

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en af de mest udbredte kroniske luftvejssygdomme globalt og en førende årsag til morbiditet og mortalitet. Globale estimater antyder 212,3 millioner prævalente tilfælde af KOL og 3,3 millioner dødsfald på grund af KOL globalt i 2019. Det er den fjerde førende dødsårsag globalt i 2021. I Hong Kong bidrager KOL signifikant til respiratorisk morbiditet og stod for årligt 20.000 til 23.000 hospitalsindlæggelser mellem 2006 og 2014 i Hong Kong.

Akut exacerbation af KOL (AEKOL) repræsenterer den vigtigste uønskede hændelse i KOLs naturlige historie. Exacerbationer forårsager akut lungefunktionsforværring, forlænget restitution, nedsat livskvalitet, kardiovaskulære hændelser og øget mortalitet. Tilbagevendende exacerbationer accelererer lungefunktionstab og definerer "hyppig exacerbator"-fænotypen, som vedvarer over tid og forudsiger dårligere udfald. Tidligere exacerbationshistorie er den stærkeste prædiktor for fremtidige hændelser og danner grundlaget for GOLD-risikostratificering. Forebyggelse af AEKOL er derfor afgørende for både individuel prognose og bæredygtighed i sundhedsvæsenet.

På trods af retningslinjestyret terapi forekommer AEKOL med 0,5-3,5 hændelser/patient/år. Respiratoriske infektioner udløser omkring 50-80% af exacerbationerne. Respiratoriske vira dominerer i op til 40% af hændelserne, især for hospitalsindlagte og vinterklyngede exacerbationer. Almindelige patogener inkluderer rhinovirus/enterovirus (17,3%), influenza (7,4%), RSV (respiratorisk syncytialvirus, 5,3%) og coronavirus (3,1%). AEKOL associeret med virusinfektion viser større systemisk inflammation og mere alvorlige forløb sammenlignet med ikke-infektive hændelser.

Fællesskabs-KOL-kohorter rapporterer RSV i 8,7% af ambulante hændelser over flere sæsoner, hvor serologi detekterer dobbelt så mange tilfælde som PCR alene. Hospitalsrækker viser endnu større indvirkning hos ældre KOL-patienter, hvor RSV typisk forårsager nedre luftvejssygdom og AEKOL snarere end øvre luftvejsinfektion. RSV-associeret AEKOL er forbundet med dårligere udfald end andre virale udløsere, herunder influenza. Systematiske oversigter bekræfter KOL-prævalens på 30,8% blandt RSV-indlagte, med ≥83,0% af RSV-infikerede KOL-tilfælde, der præsenterer som exacerbationer. Voksne med KOL var mere tilbøjelige til at blive indlagt efter RSV-infektion end dem uden disse tilstande, med en justeret incidensrate for indlæggelse på 9,6-9,7 for KOL. Case fatalitetsrater spænder fra 2,8-17,8% på tværs af studier.

Der findes ingen godkendte RSV-antivirale midler til voksne. Behandling af RSV-associeret AEKOL forbliver derfor støttende og uadskillelig fra behandling af ikke-RSV-exacerbationer, baseret på bronkodilatorer, systemiske kortikosteroider, antibiotika når indikeret og ventilatorstøtte. I denne sammenhæng er forebyggelse den mest lovende strategi for at reducere RSV-relateret sygdomsbyrde. Nylige banebrydende forsøg offentliggjort i 2023 viste, at RSV-vacciner reducerer nedre luftvejssygdom (LRTD) med 80-90% i den første RSV-sæson og opretholdt 60 til 80% over to til tre RSV-sæsoner. Disse afgørende forsøg inkluderede voksne med kroniske lungesygdomme, herunder KOL, og undergruppanalyser antyder, at vaccineeffektiviteten mod RSV-relateret LRTD bevares i disse højrisikogrupper. Som afspejling af disse data anbefaler Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD)-komiteen og flere nationale rådgivende organer (f.eks. US ACIP, UK NHS) nu RSV-vaccination til voksne med kronisk lungesygdom, herunder KOL. Imidlertid har KOL-patienter været underrepræsenterede i fase 3-forsøgspopulationer (5-9%), og disse afgørende forsøg målte RSV-LRTD, ikke AEKOL. Der findes ingen direkte evidens for, at RSV-vaccination reducerer byrden af AEKOL, på trods af biologisk plausibilitet.

Situationen står i kontrast til den mere modne evidensbase for influenza- og pneumokokvaccination i KOL. Kun få studier har evalueret exacerbationer. En systematisk oversigt viste, at influenzavaccination reducerer AEKOL med 36% og hospitalsindlæggelser med 49%, primært ved at forebygge sene exacerbationer og influenza-lignende sygdom. Pneumokokvaccination reducerer risikoen for samfundserhvervet lungebetændelse (OR 0,62) og AEKOL (OR 0,60), selvom ingen evidens indikerer, at vaccination reducerede risikoen for bekræftet pneumokokpneumoni, som var en relativt sjælden hændelse. Derfor overstiger AEKOL-fordelene patogen-specifikke reduktioner, hvilket antyder, at vacciner dæmper bredere respiratorisk infektionsbyrde eller inflammation, der udløser exacerbationer. Ved analogi kan RSV-vaccination reducere al-årsag AEKOL ved at forebygge RSV-LRTD, sekundære bakterielle hændelser og inflammatorisk forstærkning. Intet forsøg har testet denne hypotese, især ikke hos hyppige exacerbatorer, der driver de fleste sundhedsomkostninger.

Politikanbefalinger for RSV-vaccination i KOL er i øjeblikket ekstrapoleret fra samlet vaccineeffektivitet mod RSV LRTD og fra den anerkendte høje byrde af RSV-sygdom i KOL, snarere end fra direkte data, der demonstrerer en reduktion i AEKOL-rater. For betalere og retningslinjepanelet, især i sundhedssystemer som Hong Kongs, hvor RSV-vaccination ikke er subsidiaret og skal selvbetalers, ville robuste data om AEKOL-reduktion, hospitalsudnyttelse og sikkerhed i virkelige KOL-populationer stærkt styrke argumentet for at prioritere RSV-vaccination i denne gruppe.

Vi foreslår et pragmatisk forsøg i hyppige KOL-exacerbatorer (≥2 moderate eller ≥1 alvorlig AEKOL i foregående år) for at teste, om RSV-vaccination og standardbehandling (SOC) reducerer al-årsag moderat-alvorlig AEKOL versus SOC over 12 måneder. Vi sigter mod patienter med nylig AEKOL og en høj baseline risiko for fremtidige exacerbationer, hvor enhver forebyggende effekt af RSV-vaccination med størst sandsynlighed vil oversættes til klinisk meningsfulde reduktioner i hændelser og hospitalsindlæggelser. Vi formoder, at RSV-vaccination, når tilføjet til retningslinjestyret KOL-terapi (SOC) hos hyppige exacerbatorer, vil reducere raten af al-årsag moderat-til-alvorlig AEKOL over et år sammenlignet med SOC uden RSV-vaccination.