RSV-Impfung zur Reduzierung wiederkehrender AECOPD

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine der weltweit am weitesten verbreiteten chronischen Atemwegserkrankungen und eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Globale Schätzungen gehen von 212,3 Millionen Prävalenzfällen von COPD und 3,3 Millionen Todesfällen aufgrund von COPD im Jahr 2019 aus. Sie war 2021 die vierthäufigste Todesursache weltweit. In Hongkong trägt COPD erheblich zur Atemwegsmorbidität bei, mit jährlich 20.000 bis 23.000 Krankenhausaufnahmen zwischen 2006 und 2014 in Hongkong.

Die akute Exazerbation der COPD (AECOPD) stellt das wichtigste unerwünschte Ereignis im natürlichen Verlauf der COPD dar. Exazerbationen verursachen eine akute Verschlechterung der Lungenfunktion, verzögerte Genesung, beeinträchtigte Lebensqualität, kardiovaskuläre Ereignisse und erhöhte Mortalität. Wiederkehrende Exazerbationen beschleunigen den Lungenfunktionsverfall und definieren den Phänotyp des "häufigen Exazerbators", der über die Zeit anhält und schlechtere Ergebnisse vorhersagt. Die Vorgeschichte früherer Exazerbationen ist der stärkste Prädiktor für künftige Ereignisse und bildet die Grundlage der GOLD-Risikostratifizierung. Die Prävention von AECOPD ist daher sowohl für die individuelle Prognose als auch für die Nachhaltigkeit des Gesundheitssystems von entscheidender Bedeutung.

Trotz leitliniengerechter Therapie tritt AECOPD bei 0,5-3,5 Ereignissen/Patient/Jahr auf. Atemwegsinfektionen lösen etwa 50-80% der Exazerbationen aus. Respiratorische Viren dominieren bei bis zu 40% der Ereignisse, insbesondere bei hospitalisierten und winterlich gehäuften Exazerbationen. Häufige Erreger umfassen Rhinoviren/Enteroviren (17,3%), Influenza (7,4%), RSV (Respiratorisches Synzytial-Virus, 5,3%) und Coronaviren (3,1%). AECOPD, die mit einer Virusinfektion assoziiert ist, zeigt im Vergleich zu nicht-infektiösen Ereignissen eine stärkere systemische Entzündung und schwerere Verläufe.

Gemeinschafts-COPD-Kohorten berichten über RSV bei 8,7% der ambulanten Ereignisse über mehrere Jahreszeiten hinweg, wobei die Serologie doppelt so viele Fälle erkennt wie die PCR allein. Krankenhausserien zeigen eine noch höhere Auswirkung bei älteren COPD-Patienten, wo RSV typischerweise Erkrankungen der unteren Atemwege und AECOPD verursacht, anstatt einer URTI. RSV-assoziierte AECOPD ist mit schlechteren Ergebnissen assoziiert als andere virale Auslöser, einschließlich Influenza. Systematische Übersichten bestätigen eine COPD-Prävalenz von 30,8% unter RSV-Stationärpatienten, wobei ≥83,0% der RSV-infizierten COPD-Fälle als Exazerbationen auftreten. Erwachsene mit COPD hatten nach RSV-Infektion eine höhere Wahrscheinlichkeit, hospitalisiert zu werden, als Personen ohne diese Erkrankungen, mit einer adjustierten Inzidenzraten-Ratio für Hospitalisierung von 9,6-9,7 für COPD. Die Fallsterblichkeitsraten variieren zwischen 2,8-17,8% in verschiedenen Studien.

Es gibt keine zugelassenen RSV-Antiviralia für Erwachsene. Das Management von RSV-assoziierter AECOPD bleibt daher supportiv und nicht unterscheidbar vom Management nicht-RSV-bedingter Exazerbationen, basierend auf Bronchodilatatoren, systemischen Kortikosteroiden, Antibiotika bei Indikation und Beatmungsunterstützung. In diesem Kontext ist Prävention die vielversprechendste Strategie, um die RSV-bedingte Krankheitslast zu reduzieren. Jüngste wegweisende Studien aus dem Jahr 2023 zeigten, dass RSV-Impfstoffe Erkrankungen der unteren Atemwege (LRTD) in der ersten RSV-Saison um 80-90% reduzieren und über zwei bis drei RSV-Saisons eine Wirksamkeit von 60 bis 80% aufrechterhalten. Diese zentralen Studien schlossen Erwachsene mit chronischen Lungenerkrankungen, einschließlich COPD, ein, und Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-bedingte LRTD in diesen Hochrisikogruppen erhalten bleibt. In Anbetracht dieser Daten empfehlen das Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) Committee und mehrere nationale Beratungsgremien (z.B. US ACIP, UK NHS) nun die RSV-Impfung für Erwachsene mit chronischen Lungenerkrankungen, einschließlich COPD. Allerdings waren COPD-Patienten in den Phase-3-Studienpopulationen unterrepräsentiert (5-9%), und diese zentralen Studien maßen RSV-LRTD, nicht AECOPD. Trotz biologischer Plausibilität existiert kein direkter Nachweis, dass die RSV-Impfung die Belastung durch AECOPD reduziert.

Die Situation steht im Kontrast zur reiferen Evidenzbasis für Influenza- und Pneumokokken-Impfung bei COPD. Nur wenige Studien haben Exazerbationen evaluiert. Eine systematische Übersicht zeigte, dass die Influenza-Impfung AECOPD um 36% und Hospitalisierungen um 49% reduziert, hauptsächlich durch die Prävention später Exazerbationen und influenzaähnlicher Erkrankungen. Die Pneumokokken-Impfung reduziert das Risiko für ambulant erworbene Pneumonie (OR 0,62) und AECOPD (OR 0,60), obwohl keine Evidenz darauf hindeutet, dass die Impfung das Risiko für bestätigte Pneumokokken-Pneumonie reduzierte, was ein relativ seltenes Ereignis war. Daher übersteigen die AECOPD-Vorteile die pathogenspezifischen Reduktionen, was darauf hindeutet, dass Impfstoffe die breitere Atemwegsinfektionslast oder Entzündung, die Exazerbationen auslöst, abschwächen. Analog könnte die RSV-Impfung alle verursachenden AECOPD reduzieren, indem sie RSV-LRTD, sekundäre bakterielle Ereignisse und entzündliche Verstärkung verhindert. Keine Studie hat diese Hypothese überprüft, insbesondere nicht bei häufigen Exazerbatoren, die die meisten Gesundheitskosten verursachen.

Politische Empfehlungen für die RSV-Impfung bei COPD werden derzeit aus der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-LRTD und der anerkannten hohen Belastung durch RSV-Erkrankungen bei COPD extrapoliert, anstatt aus direkten Daten, die eine Reduktion der AECOPD-Raten belegen. Für Kostenträger und Leitliniengremien, insbesondere in Gesundheitssystemen wie dem in Hongkong, wo die RSV-Impfung nicht subventioniert und selbst finanziert werden muss, würden robuste Daten zur Reduktion von AECOPD, Krankenhausnutzung und Sicherheit in realen COPD-Populationen die Argumentation für die Priorisierung der RSV-Impfung in dieser Gruppe erheblich stärken.

Wir schlagen eine pragmatische Studie bei häufigen COPD-Exazerbatoren (≥2 moderate oder ≥1 schwere AECOPD im Vorjahr) vor, um zu testen, ob RSV-Impfung plus Standardtherapie (SOC) im Vergleich zu SOC allein über 12 Monate alle verursachende moderate-schwere AECOPD reduziert. Wir zielen auf Patienten mit kürzlicher AECOPD und hohem Basisrisiko für künftige Exazerbationen ab, bei denen jeglicher präventiver Effekt der RSV-Impfung am ehesten in klinisch bedeutsame Reduktionen von Ereignissen und Hospitalisierungen umgesetzt werden kann. Wir stellen die Hypothese auf, dass die RSV-Impfung, zusätzlich zur leitliniengerechten COPD-Therapie (SOC) bei häufigen Exazerbatoren, die Rate aller verursachenden moderaten bis schweren AECOPD über ein Jahr im Vergleich zu SOC ohne RSV-Impfung reduzieren wird.