설사가 있는 소아에서 이소류신 추가 ORS

전 세계적으로 설사로 인한 사망은 여전히 ​​연간 160만~250만 명에 달하며, 개발도상국의 어린이는 매년 평균 3회 설사를 경험합니다. 설사로 인한 사망률이 감소했음에도 불구하고 여전히 소아 이환율과 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다[1]. 적절한 집에서 만든 수액 또는 ORS 용액을 사용하여 탈수를 예방하고 지시에 따라 ORS 용액 또는 정맥 수액을 사용하여 탈수를 교정한 다음 ORS 용액을 사용하여 수분을 유지하고 모유 수유를 포함한 일반적인 음식을 계속 섭취하는 것이 급성 질환 관리의 가장 중요한 요소입니다. 설사. 중증 콜레라, 세균성 이질, 침습성 장 아메바증 및 증상성 편모충증과 같은 몇 가지 특정 원인 설사의 관리에 항균 요법이 권장됩니다. 치료 비용과 더 중요한 것은 내성 병원균의 출현이 다른 박테리아 감염과 마찬가지로 설사에 대한 항균 요법의 주요 관심사입니다.

ORS는 설사병 치료에 중요한 역할을 합니다. 그러나 주요 한계인 설사의 중증도나 기간을 감소시키지는 않습니다. 새로운 제제 및 전달 메커니즘을 개발함으로써 이러한 한계를 극복하기 위한 노력이 계속되고 있습니다.

1. 기판 변경/교체(예: 포도당에 알라닌 또는 글리신을 첨가하거나 포도당을 물토덱스트린 및 쌀가루로 대체)
2. 포도당과 나트륨의 농도를 감소시켜 ORS 용액의 삼투압을 감소시킵니다.

ORS를 함유한 알라닌/글리신 및 쌀가루는 대변 배출량의 일부 감소를 보여주었습니다[2-5]. 그러나 현재까지 개발되고 테스트된 제형 중 어떤 것도 설사 기간에 유익한 효과를 나타내지 않았습니다. 유사하게, 감소된 삼투압 ORS는 주로 비콜레라 설사가 있는 소아에서 배변량과 구토를 감소시키고 ORT 실패를 줄이는 데 약간의 유익한 효과가 있지만 설사 기간에는 아무런 영향을 미치지 않았습니다[6]. 세계보건기구(WHO)와 유엔아동기금(UNICEF)은 최근 설사병 관리에 감소된 삼투압 ORS의 일상적인 사용을 권장했습니다[7]. 그러나 그 효능을 더욱 향상시킬 수 있는 범위가 있습니다.

항균 펩타이드와 선천면역

항균 펩타이드는 식물에서 곤충, 인간에 이르기까지 유기체의 선천적 면역 방어의 중요한 구성 요소입니다. 그들은 막에 기공을 형성하여 미생물을 죽이는 광범위한 스펙트럼의 표면 활성제입니다. 대부분은 박테리아, 바이러스 및 곰팡이에 대해 광범위한 활동을 합니다. 포유동물에서 항미생물 펩티드의 두 가지 주요 부류인 디펜신 및 카텔리시딘(LL-37)이 기술되었다. 데펜신은 항균 펩타이드의 하위 클래스이며 포유동물에서는 포식된 미생물의 비산화적 사멸에 필요한 호중구 과립에 존재합니다[8]. 디펜신은 피부, 기도, 내장 및 비뇨생식관을 포함하여 포유류의 거의 모든 상피 표면에서도 생성된다는 것이 이제 잘 알려져 있습니다[9, 10]. 일부 상피 방어소의 발현은 구성적이며 상피 표면에서 비염증성 항균 장벽에 기여합니다. 다른 디펜신은 염증이나 감염 부위에서 유도되고 고도로 발현됩니다[9, 11, 12]. 데펜신 기능의 손상은 낭포성 섬유증에서 기도 감염에 대한 감수성을 증가시키고[13] 마우스 장관에서 강화된 살모넬라 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다[14]. 직접적인 항균 활동 외에도 베타 데펜신은 기억 T 세포와 수지상 세포에 대한 화학주성을 나타내어 선천 및 후천 면역 반응의 통합에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다[15].

상피 디펜신 유도의 기본이 되는 분자 메커니즘은 대부분 미개척 상태로 남아 있습니다. 패턴 인식 수용체[16]는 박테리아 리포폴리사카라이드[17]에 의한 베타-데펜신의 CD-14 매개 유도에서 보여진 것처럼 이 과정에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 열로 죽인 전체 박테리아와 곰팡이는 인간 케라티노사이트에서 인간 베타 데펜신-2를 유도하지만 이 반응의 분자적 기초는 이해되지 않습니다[11]. TNF(tumor necrosis factor Alpha) 및 IL-10과 같은 염증성 사이토카인도 Beta-defensins를 유도합니다[18, 19]. 상피 장벽에서 디펜신의 약리학적 유도가 치료적 유용성을 가질 수 있기 때문에 세포 기반 분석법을 사용하여 평가되는 상피 디펜신 생성을 유도할 수 있는 새로운 분자에 대한 검색이 오랫동안 진행되어 왔습니다. 최근에 L-이소류신과 그 유사체가 상피 세포에서 매우 특이적인 Beta-defensin 유도제라는 것이 관찰되었습니다[20]. 또한 이소류신을 동물(닭)에게 투여하면 장내 세균총이 프로바이오틱 종으로 이동하고, 판세포가 인간 장 조직에서 항균 펩타이드를 분비하도록 자극하며, 장내 세균총의 이동을 일으켜 락토바실러스의 수. (원고, Ashida T & M Zasloff et al) 크론병 환자 치료.

상기 관찰은 위장관을 포함하는 점막 조직의 감염 관리에서 L-이소류신의 잠재적인 역할을 시사한다.

Shigella 감염의 항균 펩타이드

2001년 ICDDRB와 Karolinska Institute(BA)의 연구원들은 Shigella dysenteriae type I 및 기타 장내 세균에 의해 유발된 설사에서 상피 세포에서 LL-37 및 인간 베타 데펜신-1(HBD-1)의 하향 조절을 Nature Medicine에 보고했습니다. 박테리아 [21]. 이 하향 조절은 시겔라 또는 시겔라 유래 플라스미드 DNA에 감염되었을 때 단핵구 기원의 U937 세포주와 결장 상피 기원의 HT-29 세포주를 사용하여 시험관 내에서 재현될 수 있었습니다. 하향 조절은 항균 펩타이드와 같은 강력한 점막 이펙터 분자를 피하기 위해 병원균에 대한 중요한 면역 탈출 메커니즘이 될 수 있습니다. 항균 인자가 점막 표면을 흠뻑 적시기 때문에 병원성 박테리아가 침입 과정의 일부로 인간의 최전선 방어를 하향 조절한다고 생각할 수 있습니다. 따라서 새로운 접근 방식은 이러한 하향 조절을 차단하거나 내인성 항균제의 생산을 상향 조절하는 치료적 접근 방식을 취하는 것입니다. 최근 연구에 따르면 단쇄 지방산(SCFA)은 결장 상피 세포에서 LL-37의 발현을 상향 조절할 수 있으며, 그 중 부티르산 나트륨이 최고의 유도제였습니다[22, 23]. 더욱이 부티레이트는 인간 결장 상피에서 LL-37 발현의 핵심 결정 인자로 보고된 결장 세포 분화를 유도합니다[22]. 그러나 LL-37과 부티레이트의 상향 조절에는 세포 분화와 관련된 경로 이외의 다른 경로가 관여하는 것으로 나타났습니다[23]. 부티레이트는 식이섬유의 발효에 의해 결장에서 생성됩니다. 따라서 정상적인 장내 세균총과 내인성 항생제의 발현 사이에는 연관성이 있습니다. 또한 부티레이트를 포함한 SCFA는 토끼 모델의 실험적 시겔라 감염에서 임상 증상을 줄이고 미생물학적 및 병리학적 특징을 변경하는 것으로 나타났습니다[24]. 따라서 Shigella 감염의 중증도와 항균 펩타이드의 점막 수준 사이의 관계를 생각할 수 있습니다. 시겔라에 감염된 토끼에게 부티르산 나트륨을 경구 투여하면 결장 상피 세포에서 CAP-18(LL-37의 토끼 동족체)이 상향 조절되는 것으로 나타났으며 대변 내 이질균 부하가 감소하고 임상 회복이 동시에 이루어졌습니다(Raqib et al, 원고 승인됨). ). 하향 조절을 방지하거나 항균 펩타이드 발현을 강화하면 박테리아 병원균으로부터 인간과 동물 가축을 보호하는 대체 치료법을 제공할 수 있습니다. 이러한 연구는 상피 방어 장벽을 강화하기 위해 식이 물질 또는 부티레이트를 사용하여 생체 내 LL-37 발현을 포함하는 내인성 항균 펩타이드의 치료적 조작을 위한 기초를 제공할 수 있습니다. 따라서 우리는 세균성 이질 치료에서 부티레이트 관장의 효능을 평가하기 위해 ICDDRB에서 임상 연구를 시작했습니다.

부티레이트는 결장에서 항균 펩티드를 유도하는 것으로 나타났습니다. 하지만; 구두로 관리할 수 없습니다. 또한 대부분의 급성 설사병은 소장의 감염에 의해 발생한다. 필수 아미노산인 이소류신은 상부 소장의 판세포 및 기타 방어 분자의 항균 펩타이드 분비를 향상시키기 위한 합리적인 대안이 될 수 있습니다(Manuscript, Ashida T & M Zasloff et al). 이것은 병원균을 제거하고, 장내 세균총을 보다 "정상적인" 공생 종 분포로 전환하고, 감염성 설사로부터의 회복을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 따라서, 우리는 L-이소류신 보충된 ORS 용액의 사용이 항균 펩타이드를 유도하고 급성 수양성 설사를 가진 어린이의 임상적 회복을 향상시킬 것이라는 가설을 세웁니다.