비타민 D와 사망률: 표준화된 25-하이드록시비타민 D의 개별 참가자 데이터 메타 분석

비타민 D는 칼슘 항상성 조절에 관여하며 골격 건강에 유익한 효과를 발휘합니다. 비타민 D 상태를 평가하기 위해 25-하이드록시비타민 D(25[OH]D)의 혈청 수치를 측정합니다. 비타민 D 상태는 주로 햇빛(자외선-B)에 의해 피부에서 생성되는 비타민 D 생산에 의해 결정되며, 식이 요법 또는 보충 비타민 D 섭취. 불량한 비타민 D 상태는 사망을 포함한 다양한 건강상의 위험 요인으로 등장했지만, 비타민 D 상태의 분류 및 25(OH)D 농도와 사망률 사이의 연관성의 형태에 대해서는 논란이 있습니다.

비타민 D 상태와 사망률에 대한 기존 지식은 실험실 방법의 표준화가 누락되어 제한적입니다. 이전 연구에서는 분석 및 실험실 차이가 보고된 25(OH)D 농도에 상당한 영향을 미치므로 25(OH)D와 건강 결과 사이의 연관성에 중요한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 따라서 NIH-ODS(National Institutes of Health-Office of Dietary Supplements)가 이끄는 공동 이니셔티브인 VDSP(Vitamin D Standardization Program)는 현재 및 이전 조사에서 25(OH)D 데이터를 표준화하기 위한 프로토콜을 개발했습니다.

EU 프로젝트 '비타민 D 결핍 퇴치 및 수명 주기 전반에 걸친 건강 증진을 위한 식품 기반 솔루션'(ODIN)의 일부인 이 작업에서 우리는 표준화된 25(OH )D 유럽 전역의 8개 연구 코호트에서 얻은 개별 참가자 데이터(IPD)를 사용한 공동 메타 분석에서 농도 및 사망률. 상세하게는 모든 원인, 심혈관 및 암 사망률과 25(OH)D의 연관성을 연구할 것입니다. 우리는 이 메타 분석을 위해 1단계 접근 방식을 사용하는데, 이는 모든 연구의 IPD가 동시에 모델링되는 반면 기존의 2단계 접근 방식은 각 개별 연구의 집계 데이터를 기반으로 한다는 장점이 있습니다. 이 메타 분석의 개별 연구의 대부분이 원래 25(OH)D 데이터에 대해 이미 보고했다는 점을 고려하여 보고된 농도의 차이와 사망률과의 연관성에 대해 원래 및 표준화된 25(OH)D 농도를 비교하는 것을 목표로 합니다.

방법 연구 식별 및 선택 IPD의 메타 분석을 수행하기 위해 협력 관계를 구축했습니다. EU 7차 프레임워크 프로그램 ODIN의 작업 패키지에 잠재적 참가자들이 2012년 11월 암스테르담에서 열린 1일 워크숍에 초대되어 작업의 목표, 구현 및 개발을 논의했습니다. 초청된 유럽 기반 참가자는 사망 및 심혈관 결과와 함께 비타민 D의 대규모 전향 코호트에서 최근 발표된 데이터를 기반으로 식별되었습니다. ODIN에 개별 코호트 연구를 포함하기 위한 여러 가지 전제 조건이 있었습니다. 선택한 샘플의 균일한 샘플링 및 분석, 임상 결과에 대한 검증된 예상 데이터, 협력 의지 및 현장 전문성을 위한 양질의 바이오뱅크 샘플이 필요했습니다.

연구 및 참가자 모든 개별 코호트는 ODIN 컨소시엄의 일부입니다. 우리는 노르웨이, 독일, 덴마크, 네덜란드 및 아이슬란드의 8개의 독립적인 전향적 코호트 연구에서 얻은 IPD를 사용할 것입니다. 포함된 연구는 Tromsø 연구, Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study(LURIC), Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik 연구(AGES), New Hoorn 연구(NHS), Aarhus Mammography Cohort 연구, 성인을 위한 독일 건강 인터뷰 및 시험 조사(DEGS) 및 암스테르담 노화에 관한 종단 연구(LASA)의 노인 및 젊은 코호트. 모든 코호트 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며 모든 연구 참가자로부터 서면 동의서를 얻었습니다.

25(OH)D의 측정 VDSP 프로토콜에 따라 우리는 표준화된 및 인증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-탠덤 MS) 방법은 미국 국립 표준 기술 연구소(NIST) 상위 기준 측정 절차로 추적할 수 있습니다. 재분석된 25(OH)D 값은 모든 현재 코호트 연구에 대한 마스터 회귀 방정식을 개발하고 기존 25(OH)D 측정값을 재교정하는 데 사용됩니다. NHS는 이전의 25(OH)D 측정값이 없으며 전체를 분석할 것입니다.

그룹화 IPD 모집단은 기준선에서 25(OH)D 상태에 따라 7개의 그룹으로 나뉩니다. 원래의 표준화된 25(OH)D 측정을 위해 개인을 7개의 하위 그룹 중 하나로 할당합니다.

2011년 IOM(Institute of Medicine) 보고서에 따르면 25(OH)D 그룹의 임계값은 심각한 비타민 D 결핍(≤29•99nmol/L)으로, 비타민 D 부족 위험이 있는 두 그룹(30 ~ ≤ 39•99 nmol/L 및 40 ~ ≤ 49•99 nmol/L), 비타민 D가 충분한 만큼(50 ~ ≤ 75 nmol/L), 증가된 혜택과 일관되게 연관되지 않는 비타민 D 수치의 두 그룹 (75에서 ≤ 99•99 nmol/L; 100에서 ≤ 124•99 nmol/L) 및 우려할 만한 이유가 있는 높은 비타민 D 수치(≥ 125 nmol/L; nmol/L을 ng/mL 나누기로 변환하기 위해) 2•496 기준).

통계 분석 원래 농도와 표준화된 25(OH)D 농도 간의 차이는 쌍표본 t-검정으로 평가됩니다. 기준선 표준화 비타민 D 그룹 전반에 걸쳐 다른 기준선 특성을 비교하기 위해 적절하게 연속 데이터에는 ANOVA를 사용하고 범주 데이터에는 χ2 테스트를 사용합니다.

모든 원인으로 인한 사망률이 주요 결과이며 참여하는 모든 코호트 연구에서 사용할 수 있습니다. 이차 결과는 심혈관 사망률과 암 사망률이며 NHS를 제외한 모든 코호트 연구에서 사용할 수 있습니다. 모든 끝점은 사망 증명서, 지방 자치 단체 등록, 의료 기록 및 지방 당국에서 사용할 수 있는 가장 세부적인 항목에서 찾았습니다.

모든 결과 분석은 IPD 메타 분석 추정치 및 연구별 추정치를 통해 원래의 표준화된 25(OH)D 값에 대해 수행됩니다. 분석은 연령, 성별, 체질량 지수(BMI), 혈액 샘플링 계절, 25(OH)D 수준, 후속 조치 및 후속 조치 시 활력 상태에 대한 완전한 데이터를 가진 개인을 기반으로 합니다. 후속 조치 시간은 > 0일이어야 합니다. 누락된 데이터가 있는 참가자는 분석에서 제외되며 데이터 전가를 수행하지 않습니다.

25(OH)D 수준과 모든 원인으로 인한 사망률 간의 연관성은 IPD를 사용하여 한 단계 접근 방식으로 추정됩니다. 일반적으로 1단계 절차에 따른 IPD 메타 분석은 자주 사용되는 2단계 접근 방식과 비교하여 이진 결과에 대해 더 간결한 접근 방식인 것으로 나타났으며 집계된 데이터가 분석되었습니다. 바이너리 결과를 분석할 때 Cox 모델에 비해 더 실현 가능한 계층적 파라메트릭 생존 모델을 사용합니다. 단일 방정식은 지수, 로그 로지스틱 및 로그 정규 분포에 대해 기본 데이터에 가장 적합한 것으로 보이는 모수, 가속 고장 시간(AFT) Weibull 모델에서 처리됩니다. 이 모델은 SAS PROC NLMIXED(SAS Institute Inc., 100 SAS Campus Drive, Cary, USA)와 코호트 연구 전반에 걸친 무작위 효과를 설명하기 위해 무작위 절편을 사용하여 구축됩니다.

사망률 분석의 경우 25(OH)D는 1) 이전에 언급한 IOM 분류에 따른 그룹에 대한 전통적인 범주형 변수 접근 방식과 2) 제한된 입방 스플라인 접근 방식을 사용하여 모델링됩니다. 25(OH)D 값의 연속적 특성을 유지하고 각 그룹의 평균값에서 95% 신뢰 구간(CI)으로 위험비(HR)를 계산하기 위해 3차 스플라인 접근법을 선택했습니다. 사망 위험이 가장 낮은 25(OH)D 그룹을 기준으로 선택했습니다. 우리의 결과 분석은 사망률의 위험 요인과 비타민 D 상태의 결정 요인에 대해 누적적으로 조정될 것입니다. 모델 1에서는 연령(세), 성별(남성/여성) 및 채혈 계절(봄, 여름, 가을, 겨울)을 조정합니다. 주요 통계 모델인 모델 2에서는 BMI(kg/m² 단위)를 추가로 조정합니다. 모델 3에서는 당뇨병(예/아니오) 및 동맥성 고혈압(예/아니오)에 대해 추가로 조정하고 모델 4에서는 암 병력(예/아니오), 심혈관 질환 병력(예/아니오) 및 현재를 추가합니다. 공변량으로서의 흡연 상태(예/아니오).

추가 조정에는 모델 2가 참조 모델로 있습니다. 추가 조정 공변량은 모든 코호트 연구에서 사용할 수 없으므로 추가 조정은 해당 공변량을 제공할 수 있는 연구에서만 수행됩니다.

첫째, 칼슘 보충 섭취(예/아니오)가 모델 2에 추가됩니다. 첫 번째 추가 조정 분석은 모든 연구에서 수행되지만 보충 사용에 대한 정보가 없기 때문에 젊은 코호트인 DEGS 및 LASA에서 수행됩니다.

둘째, 비타민 D의 보충 섭취(예/아니오)는 모든 연구에서 모델 2에 추가되지만 LASA, 노인 및 젊은 코호트, DEGS는 이러한 연구에서 비타민 D의 보충 사용에 대한 정보가 없기 때문에 추가됩니다.

셋째, 신체 활동에 대한 모델 2의 추가 조정(신체 활동의 낮은, 중간 및 높은 빈도에 대한 3개의 더미 변수)은 Aarhus 유방조영술 코호트를 제외한 모든 연구에서 처리될 것입니다. 민감도 분석을 위해 DEGS 참가자는 젊고 신체 활동적인 개인의 비율이 높기 때문에 DEGS도 제외합니다.

넷째, 예상 사구체 여과율(eGFR; in mL/min/1•73m²)에 대한 조정이 모델 2에 추가됩니다. 신장 질환(MDRD) 연구 방정식의 4개 변수 수정식에 따라 기준선 방문에서 크레아티닌으로부터 eGFR을 계산하고 NHS에서 크레아티닌 측정을 사용할 수 없기 때문에 NHS를 제외한 모든 연구에서 모델 2에 추가할 것입니다.

다섯 번째 분석에서는 NHS, Aarhus 유방조영술 코호트 및 LASA, 젊은 코호트를 제외한 모든 연구에서 모델 2에 부갑상선 호르몬(pmol/L 단위)에 대한 조정이 추가될 것입니다.

여섯 번째 분석에서는 NHS, Aarhus 유방조영술 코호트 및 LASA, 젊은 코호트를 제외한 모든 연구에서 C 반응성 단백질(mg/L)에 대한 조정이 모델 2에 추가됩니다.

일곱 번째 분석에서는 오르후스 유방조영술 코호트 및 DEGS를 제외한 모든 연구에서 모델 2에 수축기 혈압(mmHg 단위)에 대한 조정이 추가됩니다.

여덟 번째 분석에서 오르후스 유방조영술 코호트 및 DEGS를 제외한 모든 연구에서 모델 2에 저밀도 지단백 콜레스테롤(mmol/L)에 대한 조정이 추가됩니다.

아홉 번째 분석에서는 Tromsø 연구, Aarhus 유방조영술 코호트 및 DEGS를 제외한 모든 연구에서 포도당에 대한 조정(mmol/L)이 모델 2에 추가됩니다.

NHS에는 원래 25(OH)D 측정이 없었기 때문에 원래 25(OH)D의 모든 모델은 NHS 없이 수행됩니다. 표준화된 25(OH)D의 경우 모든 모델을 1) NHS 데이터로 계산하고 2) NHS 데이터 없이 계산하여 원래 모델과 표준화된 25(OH)D 측정 모델 간에 비교 가능한 결과를 제공합니다.

민감도 분석 하위 그룹 분석은 비타민 D 결핍과 사망률에 대한 위험 요인을 계층화하기 위해 수행됩니다. 성별(여성/남성), 연령 그룹(60세 미만, 60~69•9세, 70세 이상), BMI 그룹(<25kg/m², 25<30kg/m², ≥30kg)에 대해 자세히 계층화했습니다. /m²), 칼슘 보충(예/아니오), 비타민 D 보충(예/아니오), CVD 병력(예/아니오) 및 암 병력(예/아니오). 추가 민감도 분석은 기본 검사 후 > 1년 및 > 3년 후에 사망한 개인으로 제한되고 일반 인구 코호트로 제한됩니다(즉, LURIC을 제외한 모든 코호트).

2차 결과 심혈관 및 암 사망률의 2차 결과를 평가하기 위해 경쟁 위험을 설명하기 위해 기존 Cox 비례 위험 및 Fine 및 Gray 방법에 따른 수정된 위험 회귀를 활용합니다. 요컨대, 다중 센터 설정에서는 비례 위험이 충족되지 않을 수 있으므로 기본 위험은 단일 코호트 연구에서 다양할 수 있습니다.