BRAF-돌연변이 흑색종 및 기타 고형 종양 환자에서 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용한 INCB039110.

포함 기준:

• 용량 증량 단계의 경우: 환자는 조직학적으로 확인된 BRAF 돌연변이(V600E/K) 악성종양(Cobas 분석 또는 비교 가능한 FDA 승인 분석(예외는 아래 참조*)을 사용하여 분자적으로 확인됨)이 있어야 하며 전이성 또는 절제 불가능하고 치료를 받아야 합니다. 이전 BRAF 또는 BRAF 및 MEK 억제제(BRAF 표적) 요법을 견뎌냈거나 이전에 BRAF 표적 요법을 받지 않았으며 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 경우.
• CLIA 인증 실험실에서의 테스트가 FDA 승인을 받지 않은 방법을 사용한 경우 분석에 대한 정보를 승인을 위해 PI(전체 주임 조사자)에게 제공해야 합니다. (흑색종의 BRAF V600 돌연변이에 대한 FDA 승인 테스트에는 THxID BRAF 검출 키트 및 Cobas 4800 BRAF V600 돌연변이 테스트가 포함됩니다).
• 용량 확대 단계의 경우: 환자는 조직학적으로 확인된 BRAF-돌연변이(V600E/K) 흑색종(Cobas 분석법 또는 비교 가능한 FDA 승인 분석법(예외는 아래 참조*)을 사용하여 분자적으로 확인됨)이 있어야 하며 전이성 또는 절제 불가능하고 및 전체 용량에서 이전 BRAF 또는 BRAF 및 MEK 억제제(BRAF 표적) 요법을 용인했거나 이전에 BRAF 표적 요법을 받지 않았습니다.
• CLIA 인증 실험실에서의 테스트가 FDA 승인을 받지 않은 방법을 사용한 경우 분석에 대한 정보를 승인을 위해 PI(전체 주임 조사자)에게 제공해야 합니다. (흑색종의 BRAF V600 돌연변이에 대한 FDA 승인 테스트에는 THxID BRAF 검출 키트 및 Cobas 4800 BRAF V600 돌연변이 테스트가 포함됩니다).
• 환자는 RECIST에 의해 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 이는 기존 기술로 ≥20mm로 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 단축)에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되거나 임상 검사에 의해 나선형 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 ≥10 mm. 측정 가능한 질병의 평가에 대해서는 섹션 11을 참조하십시오.
• 환자는 이전에 여러 라인의 치료를 받았을 수 있습니다. 이전의 모든 전신 항암 치료 관련 독성은 등록 당시 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 버전 4(CTCAE 버전 4.0; NCI, 2009)에 따라 등급 1 이하여야 합니다. 여기에는 탈모증 및 2등급 이하의 말초 신경병증은 포함되지 않습니다.
• 연령 ≥18세. 현재 18세 미만의 환자에서 INCB039110을 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용한 투여량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• ECOG 수행도 ≤1(Karnofsky ≥70%, 부록 A 참조).
• 연구자의 의견에 따라 3개월 이상의 기대 수명.

• 환자는 아래에 정의된 대로 허용 가능한 기관 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 백혈구(WBC) ≥3,000/uL
  • 절대 호중구 수 ≥1,500/uL
  • 헤모글로빈 > 9g/dl(환자는 이 수준까지 수혈될 수 있음)
  • 혈소판 ≥ 100,000/uL
  • 총 빌리루빈 < 1.5 x 제도적 정상 상한 또는 > 1.5 x 제도적 정상 상한(직접 빌리루빈이 정상 범위 내에 있는 경우).
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 제도적 정상 상한
  • PT/INR 및 PTT < 1.3 x ULN1
  • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min/1.73 m2
  • 칼륨 >3 및 <5.5mmol/L
  • 마그네슘 >1.2 및 <2.5 mg/dL
• 1 항응고제의 치료 수준은 섹션 3.2.15에 따라 임상적으로 필요한 경우 허용됩니다. 따라서 치료적으로 항응고된 경우 PT/INR은 >1.3일 수 있습니다.
• 발달중인 인간 태아에 대한 INCB039110, 다브라페닙 및 트라메티닙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성은 등록 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 효과적인 피임법(장벽식 피임법 또는 금욕, 약물-약물 상호작용으로 인해 호르몬 피임법은 허용되지 않음) 사용에 동의해야 합니다. 호르몬 피임약을 무효화할 수 있음) 등록 전 14일부터 치료 기간 동안, 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 4개월 동안. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 동물 연구에 따르면 다브라페닙이 정자를 만드는 조직에 손상을 줄 수 있는 것으로도 알려져 있습니다. 이로 인해 정자의 모양과 크기가 비정상적으로 변하고 돌이킬 수 없는 불임으로 이어질 수 있습니다.
• 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이전에 정관 절제술을 받았거나 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다. 또한 파트너가 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 남성 피험자(정관 절제술을 받은 피험자 포함)는 연구 기간 동안 및 치료 완료 후 4개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있으며, 흡수장애 증후군 또는 위 또는 장의 대절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다.

제외 기준:

• 주기 1의 1일 전 마지막 3주 이내에 전신 항암 요법(지연 독성 화학 요법, 광범위한 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 백신 요법)을 받은 환자. 주기 1의 1일 이전 휴약 기간 없이 치료 시작. 투약은 주기 1의 1일에 프로토콜에서 결정한 용량 수준으로 변경됩니다.
• 환자는 이전에 JAK1 억제제 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자. 등록 전 28일 또는 5 반감기(최소 14일) 중 더 짧은 기간 이내에 시험용 약물을 복용한 환자.
• RAS 돌연변이 양성 종양 병력이 있는 환자는 현재 연구와의 간격에 관계없이 자격이 없습니다. 예상 RAS 테스트는 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.
• 환자는 증상이 있거나, 치료되지 않았거나, 주기 1의 1일 전 ≥ 4주 동안 안정적이지 않은 척수 압박을 유발하는 연수막 또는 뇌 전이의 임상적 증거가 없거나(영상으로 문서화해야 함) 전이 관련 관리를 위해 코르티코스테로이드가 필요해야 합니다. 증상. 주기 1의 1일 전 최소 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단했거나 주기 1의 1일 전 > 1개월 동안 프레드니손 등가물을 하루 10mg 이하의 안정적인 용량으로 복용 중인 피험자가 등록할 수 있습니다. 피험자는 또한 주기 1의 1일 전 >4주 동안 효소 유도 항경련제를 중단해야 합니다.
• INCB039110, 다브라페닙, 트라메티닙 또는 부형제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 기인한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응의 병력.
• 진행 중이거나 활성 중증 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 통제되지 않는 당뇨병 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병.
• 임산부는 INCB039110, 다브라페닙 및 트라메티닙이 기형 유발 또는 유산 효과를 나타낼 수 있기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 모체를 연구 약물로 치료한 후 영아에게 2차적인 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 연구 약물로 치료를 받기 전에 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력.
• HIV 양성 환자로 알려지고 항레트로바이러스 병용 요법을 받는 환자는 연구 약물과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자를 대상으로 적절한 연구가 수행될 것입니다.
• 연구 등록 5년 이내에 이 시험에 따른 연구 적응증 이외의 또 다른 악성 종양의 병력. 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암, 상피내 자궁경부암, 상소내 유방암 또는 기타 상소내암의 성공적인 최종 절제술을 받은 피험자에게는 적용되지 않습니다.

• 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 망막 색소 상피 박리(RPED)의 병력 또는 현재 증거/위험:

  • RVO 또는 RPED의 병력 또는 RVO 또는 RPED에 대한 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 고혈압, 진성 당뇨병과 같은 조절되지 않는 전신 질환 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력).
  • 새로운 시신경 유두 부항의 증거, 새로운 시야 결손의 증거 및 안압 >21mmHg와 같은 RVO 또는 RPED의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사로 평가한 가시적 망막 병리.

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • 사전 연구 기준 단일 12 리드 EKG에서 Bazett의 공식 QTcB ≥460msec를 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격.
  • 현재 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거(예외: 등록 전 > 30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 환자는 자격이 있음).
  • 등록 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 시술 이력.
  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 ≥ 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 >140 mmHg 및/또는 이완기 >90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압. 고혈압 병력이 없고 연구 전 기준 혈압이 수축기 >140 mmHg 및/또는 이완기 >90 mmHg인 환자의 경우, 최소 1분 후에 두 번째 측정값을 측정해야 하며, 최종 혈압을 얻기 위해 두 측정값의 평균을 내야 합니다. 측정.
  • 심초음파로 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(≥등급 2)(등급 1 이상이 있는 피험자[즉, 가벼운 역류/협착증]이 연구에 입력될 수 있음). 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.
  • 이식형 제세동기의 사전 배치
  • 심장내 전이 영상 선별검사의 이력 또는 확인
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)로 알려진 활동성 감염이 없습니다. 만성 또는 치료된 HBV 감염 및 HCV 감염이 있는 환자가 자격이 있습니다.
• 비타민 K 길항제를 사용한 항응고 요법이 필요한 환자의 경우 부위별로 PT/INR을 면밀히 모니터링하면서 치료 수준의 와파린 투여를 사용할 수 있습니다. 치료 중 효소 유도로 인해 노출이 감소할 수 있으므로 PT/INR에 따라 와파린 용량을 조정해야 할 수 있습니다. 따라서 다브라페닙을 중단하면 와파린 노출이 증가할 수 있으므로 PT/INR을 통한 면밀한 모니터링과 임상적으로 적절한 와파린 용량 조절이 이루어져야 합니다. 임상적으로 필요한 경우, 중앙 카테터 개통성을 유지하기 위해 예방적 저용량 와파린을 투여할 수 있습니다.

• 금지된 약물의 현재 사용. 다음과 같은 약물 또는 비약물 요법은 금지됩니다.

  • 연구 치료 중 기타 항암 요법. (참고: 메게스트롤[Megace]은 식욕 자극제로 사용되는 경우 허용됨).
  • 비스포스포네이트와의 동시 치료가 허용됩니다. 그러나 연구 요법의 첫 번째 투여 전에 치료를 시작해야 합니다. 골다공증 치료를 제외하고 뼈 질환이 없는 환자에서 비스포스포네이트의 예방적 사용은 허용되지 않습니다.
  • 많은 한약 보조제의 구성, PK 및 대사가 알려져 있지 않기 때문에 모든 한약 보조제의 동시 사용은 연구 중에 금지됩니다(예: St. John's wort, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba 포함) , 데히드로에피안드로스테론[DHEA], 요힘베, 쏘팔메토 또는 인삼).
  • CYP3A 또는 CYP2C8의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 자격이 없습니다. 약초 요법(예: St. John's wort), P-당단백(Pgp) 또는 유방암 저항성 단백질 1(Bcrp1)의 강력한 억제제 또는 유도제의 현재 사용 또는 의도된 지속적인 치료도 제외되어야 합니다.