INCB039110 i kombination med dabrafenib og trametinib hos patienter med BRAF-mutant melanom og andre solide tumorer.

Inklusionskriterier:

• For dosis-eskaleringsfase: Patienter skal have histologisk bekræftet, BRAF-mutant (V600E/K) malignitet (molekylært bekræftet ved hjælp af Cobas-assay eller et sammenligneligt FDA-godkendt assay (for undtagelser, se nedenfor*), som er metastatisk eller ikke-operabelt, og tolereret tidligere BRAF- eller BRAF- og MEK-hæmmerbehandling (BRAF-målrettet) eller ikke tidligere modtaget BRAF-målrettet terapi, og for hvilke standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
• Hvis testen på CLIA-certificeret laboratorium brugte en ikke-FDA-godkendt metode, skal oplysninger om analysen gives til den overordnede hovedforsker (PI) til godkendelse. (FDA godkendte tests for BRAF V600 mutationer i melanom omfatter: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• For dosisudvidelsesfase: Patienterne skal have histologisk bekræftet, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylært bekræftet ved hjælp af Cobas-assay eller et sammenligneligt FDA-godkendt assay (for undtagelser, se nedenfor*), der er metastatisk eller ikke-operabelt, og tolereret tidligere BRAF- eller BRAF- og MEK-hæmmer- (BRAF-målrettet) behandling ved fuld dosis eller ikke tidligere modtaget BRAF-målrettet behandling.
• Hvis testen på CLIA-certificeret laboratorium brugte en ikke-FDA-godkendt metode, skal oplysninger om analysen gives til den overordnede hovedforsker (PI) til godkendelse. (FDA godkendte tests for BRAF V600 mutationer i melanom omfatter: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-scanning, MRI eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer. Alle tidligere systemiske anti-cancerbehandlingsrelaterede toksiciteter skal være mindre end eller lig med grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; NCI, 2009) på tidspunktet for tilmelding. Dette inkluderer ikke alopeci og grad 2 eller mindre perifer neuropati.
• Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​INCB039110 i kombination med dabrafenib og trametinib til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).
• Forventet levetid på mere end 3 måneder efter efterforskerens vurdering.

• Patienter skal have acceptabel organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter (WBC'er) ≥3.000/uL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/uL
  • hæmoglobin > 9 g/dl (patienter kan blive transfunderet til dette niveau)
  • blodplader ≥ 100.000/uL
  • total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse ELLER > 1,5 x institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • PT/INR og PTT < 1,3 x ULN1
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73 m2
  • Kalium >3 og <5,5mmol/L
  • Magnesium >1,2 og <2,5 mg/dL
• 1 Terapeutiske niveauer af anti-koagulation er tilladt, hvis det er klinisk indiceret, jf. afsnit 3.2.15. Således kan PT/INR være >1,3, hvis det er terapeutisk anti-koaguleret.
• Virkningerne af INCB039110, dabrafenib og trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registreringen og acceptere at bruge effektiv prævention (barrieremetode til prævention eller abstinens; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af lægemiddel-interaktioner som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive) fra 14 dage før registrering, i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Baseret på dyreforsøg er det også kendt, at dabrafenib kan forårsage skade på det væv, der danner sædceller. Dette kan forårsage, at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel.
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention. Derudover skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomieret), hvis partnere er gravide eller måske er gravide, acceptere at bruge kondomer i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccineterapi) inden for de sidste 3 uger forud for dag 1 i cyklus 1. Patienter har tilladelse til at tage dabrafenib og trametinib kl. start af terapi uden udvaskningsperiode før dag 1 i cyklus 1. Dosering vil ændres til protokolbestemte dosisniveauer på dag 1 i cyklus 1
• Patienter må ikke have modtaget tidligere JAK1-hæmmerbehandling.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Patienter, der har taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før registrering.
• Patienter med historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse. Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse.
• Patienter må ikke have kliniske tegn på leptomeningeal eller hjernemetastaser, der forårsager rygmarvskompression, som er symptomatiske, ubehandlede, ikke stabile i ≥ 4 uger før dag 1 af cyklus 1 (skal dokumenteres ved billeddiagnostik), eller som kræver kortikosteroider for at håndtere metastaserelateret symptomer. Forsøgspersoner, der har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger før dag 1 i cyklus 1 eller er på en stabil dosis på ≤10 mg pr. dag af en prednisonækvivalent i >1 måned før dag 1 i cyklus 1, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også have fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i >4 uger før dag 1 i cyklus 1.
• Anamnese med kendte øjeblikkelige eller forsinkede overfølsomhedsreaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som INCB039110, dabrafenib eller trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv alvorlig infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret diabetes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi INCB039110, dabrafenib og trametinib kan have teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med forsøgslægemidlerne, bør amning afbrydes, før moderen behandles med undersøgelseslægemidlerne.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Patienter, der vides at være hiv-positive patienter og i antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidlerne. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Anamnese med en anden malignitet end undersøgelsesindikationen under dette forsøg inden for 5 år efter studietilmelding. Gælder ikke forsøgspersoner, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft eller andre in situ cancerformer.

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller prædisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for RVO eller RPED, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk >21 mm Hg.

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB ≥460 msek på basislinje-EKG med 12 afledninger før undersøgelsen.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før registrering er kvalificerede).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før registrering.
  • Anamnese eller bevis for nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling. Hos patienter uden hypertension i anamnesen og et før-undersøgelses-baseline-blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg, bør en anden aflæsning tages mindst 1 minut senere, med de to aflæsninger beregnet i gennemsnit for at opnå et endeligt BP måling.
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (≥grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.
  • Forudgående placering af en implanterbar defibrillator
  • Anamnese med eller identifikation ved screening af intrakardiale metastaser
• Ingen kendt aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med kronisk eller elimineret HBV-infektion og HCV-infektion er kvalificerede.
• Til patienter, der har behov for anti-koagulation med vitamin K-antagonister, kan terapeutisk niveaudosering af warfarin anvendes med tæt overvågning af PT/INR på stedet. Eksponeringen kan være nedsat på grund af enzyminduktion under behandling, hvorfor warfarindosis kan være nødvendigt at justere baseret på PT/INR. Som følge heraf kan warfarineksponeringen øges ved seponering af dabrafenib, og der skal derfor foretages tæt monitorering via PT/INR og justeringer af warfarindosis, som det er klinisk relevant. Hvis det er klinisk indiceret, kan profylaktisk lavdosis warfarin gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed.

• Nuværende brug af en forbudt medicin. Følgende medicin eller ikke-medikamentelle behandlinger er forbudt

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling. (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt).
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi. Profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose.
  • Fordi sammensætningen, PK og metabolismen af ​​mange urtekosttilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtekosttilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng).
  • Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, er ikke kvalificerede. Aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes