INCB039110 in combinazione con Dabrafenib e Trametinib in pazienti con melanoma mutante BRAF e altri tumori solidi.

Criterio di inclusione:

• Per la fase di escalation della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno mutante BRAF (V600E/K) confermato istologicamente (confermato molecolarmente utilizzando il test Cobas o un test approvato dalla FDA comparabile (per le eccezioni, vedere sotto*) che è metastatico o non resecabile, hanno ricevuto e hanno tollerato una precedente terapia BRAF o un inibitore BRAF e MEK (mirato BRAF) o non hanno ricevuto in precedenza una terapia mirata BRAF e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• Se il test presso un laboratorio certificato CLIA ha utilizzato un metodo non approvato dalla FDA, le informazioni sul test devono essere fornite all'Overall Principal Investigator (PI) per l'approvazione. (I test approvati dalla FDA per le mutazioni BRAF V600 nel melanoma includono: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Per la fase di espansione della dose: i pazienti devono avere un melanoma con mutazione BRAF (V600E/K) confermato istologicamente (confermato molecolarmente utilizzando il test Cobas o un test approvato dalla FDA comparabile (per le eccezioni, vedere sotto*) che è metastatico o non resecabile, hanno ricevuto e hanno tollerato una precedente terapia con BRAF o inibitori di BRAF e MEK (mirati per BRAF) a dose piena o non hanno ricevuto in precedenza una terapia mirata per BRAF.
• Se il test presso un laboratorio certificato CLIA ha utilizzato un metodo non approvato dalla FDA, le informazioni sul test devono essere fornite all'Overall Principal Investigator (PI) per l'approvazione. (I test approvati dalla FDA per le mutazioni BRAF V600 nel melanoma includono: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia. Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale sistemico devono essere inferiori o uguali al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0; NCI, 2009) al momento dell'arruolamento. Ciò non include l'alopecia e la neuropatia periferica di grado 2 o inferiore.
• Età ≥18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di INCB039110 in combinazione con dabrafenib e trametinib in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.

• I pazienti devono avere una funzionalità accettabile degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti (globuli bianchi) ≥3.000/uL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/uL
  • emoglobina > 9 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi a questo livello)
  • piastrine ≥ 100.000/uL
  • bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OPPURE > 1,5 x limite superiore istituzionale del normale consentito se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • PT/INR e PTT < 1,3 x ULN1
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL O clearance della creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2
  • Potassio >3 e <5,5mmol/L
  • Magnesio >1,2 e <2,5 mg/dL
• 1I livelli terapeutici di anticoagulanti sono consentiti se clinicamente indicati, come da paragrafo 3.2.15. Pertanto, il PT/INR può essere >1,3 se terapeuticamente anticoagulato.
• Gli effetti di INCB039110, dabrafenib e trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di interazioni farmacologiche che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali) da 14 giorni prima della registrazione, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Sulla base di studi sugli animali, è anche noto che dabrafenib può causare danni al tessuto che produce lo sperma. Ciò può causare anomalie nella forma e nelle dimensioni dello sperma e potrebbe portare all'infertilità, che può essere irreversibile.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace. Inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono in stato di gravidanza o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per i 4 mesi successivi al completamento della terapia.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) nelle ultime 3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti possono assumere dabrafenib e trametinib a inizio della terapia senza periodo di wash-out prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Il dosaggio cambierà ai livelli di dose determinati dal protocollo il Giorno 1 del Ciclo 1
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori di JAK1.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. Pazienti che hanno assunto un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima della registrazione.
• I pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono ammissibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso. Non è richiesto il test RAS prospettico. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.
• I pazienti non devono avere evidenza clinica di metastasi leptomeningee o cerebrali che causino compressione del midollo spinale che siano sintomatiche, non trattate, non stabili per ≥ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (deve essere documentato mediante imaging) o che richiedano corticosteroidi per gestire le metastasi correlate sintomi. Possono essere arruolati soggetti che non hanno assunto corticosteroidi per almeno 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1 o che assumono una dose stabile di ≤10 mg al giorno di un prednisone equivalente per > 1 mese prima del giorno 1 del ciclo 1. I soggetti devono anche essere fuori dagli anticonvulsivanti induttori enzimatici per> 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.
• Anamnesi di reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate note attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a INCB039110, dabrafenib o trametinib o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione grave in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete non controllato o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché INCB039110, dabrafenib e trametinib possono avere effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima che la madre venga trattata con i farmaci in studio.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• I pazienti noti per essere sieropositivi e in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di un altro tumore maligno diverso dall'indicazione dello studio nell'ambito di questo studio entro 5 anni dall'arruolamento nello studio. Non si applica ai soggetti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o altri tumori in situ.

• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):

  • Storia di RVO o RPED, o fattori predisponenti a RVO o RPED (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o storia di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità).
  • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o RPED come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare> 21 mm Hg.

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB ≥460 msec sull'ECG a 12 derivazioni singolo al basale pre-studio.
  • Storia o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima della registrazione).
  • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della registrazione.
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ Classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva. Nei pazienti senza storia di ipertensione e una pressione arteriosa al basale pre-studio di sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg, una seconda lettura deve essere effettuata almeno 1 minuto dopo, con la media delle due letture per ottenere una PA finale misurazione.
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.
  • Precedente posizionamento di un defibrillatore impiantabile
  • Anamnesi o identificazione allo screening per immagini di metastasi intracardiache
• Nessuna infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV cronica o guarita e infezione da HCV.
• Per i pazienti che necessitano di anticoagulanti con antagonisti della vitamina K, può essere utilizzato il dosaggio terapeutico di warfarin con un attento monitoraggio del PT/INR da parte del centro. L'esposizione può essere ridotta a causa dell'induzione enzimatica durante il trattamento, pertanto potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarin in base al PT/INR. Di conseguenza, quando si interrompe dabrafenib, l'esposizione a warfarin può essere aumentata e quindi è necessario effettuare uno stretto monitoraggio tramite PT/INR e aggiustamenti della dose di warfarin come clinicamente appropriato. Se clinicamente indicato, può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale.

• Uso corrente di un farmaco proibito. I seguenti farmaci o terapie non farmacologiche sono proibiti

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio. (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito).
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio. L'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza malattia ossea non è consentito, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi.
  • Poiché la composizione, la PK e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti i supplementi a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba , deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng).
  • I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8 non sono idonei. Deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)