INCB039110 w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i innymi guzami litymi.

Kryteria przyjęcia:

• Faza zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nowotworu złośliwego z mutacją BRAF (V600E/K) (potwierdzonego molekularnie testem Cobas lub porównywalnym testem zatwierdzonym przez FDA (wyjątki, patrz poniżej*), który daje przerzuty lub nieoperacyjnego, otrzymali i tolerowali wcześniejszą terapię inhibitorami BRAF lub BRAF i MEK (ukierunkowaną na BRAF) lub nie otrzymywali wcześniej terapii ukierunkowanej na BRAF iw przypadku których nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne.
• Jeśli w laboratorium certyfikowanym przez CLIA zastosowano metodę niezatwierdzoną przez FDA, informacje o teście należy przekazać Głównemu Badaczowi (PI) do zatwierdzenia. (Zatwierdzone przez FDA testy mutacji BRAF V600 w czerniaku obejmują: THxID BRAF Detection Kit i Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• W fazie zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF (V600E/K) (potwierdzonego molekularnie testem Cobas lub porównywalnym testem zatwierdzonym przez FDA (wyjątki, patrz poniżej*), który daje przerzuty lub nieoperacyjny, otrzymali i tolerowali wcześniejszą terapię inhibitorem BRAF lub BRAF i MEK (ukierunkowaną na BRAF) w pełnej dawce lub nie otrzymywali wcześniej terapii ukierunkowanej na BRAF.
• Jeśli w laboratorium certyfikowanym przez CLIA zastosowano metodę niezatwierdzoną przez FDA, informacje o teście należy przekazać Głównemu Badaczowi (PI) do zatwierdzenia. (Zatwierdzone przez FDA testy mutacji BRAF V600 w czerniaku obejmują: THxID BRAF Detection Kit i Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jak ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii. Wszystkie wcześniejsze ogólnoustrojowe działania toksyczne związane z leczeniem przeciwnowotworowym muszą być mniejsze lub równe 1. stopnia zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0; NCI, 2009) w momencie włączenia. Nie obejmuje to łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2 lub niższego.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania INCB039110 w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A).
• Przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy w opinii badacza.

• Pacjenci muszą mieć akceptowalną funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty (WBC) ≥3000/ul
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ul
  • hemoglobina > 9 g/dl (do tego poziomu można przetaczać pacjentom)
  • płytki krwi ≥ 100 000/ul
  • bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB > 1,5 x górna granica normy w placówce jest dozwolona, ​​jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w normie.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy
  • PT/INR i PTT < 1,3 x GGN1
  • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl LUB klirens kreatyniny ≥50 ml/min/1,73 m2
  • Potas >3 i <5,5 mmol/L
  • Magnez >1,2 i <2,5 mg/dl
• 1Terapeutyczne poziomy antykoagulacji są dozwolone, jeśli istnieją wskazania kliniczne, zgodnie z sekcją 3.2.15. Tak więc PT/INR może wynosić >1,3, jeśli stosuje się terapeutyczną antykoagulację.
• Wpływ INCB039110, dabrafenibu i trametynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji, czyli abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na interakcje lekowe) które mogą spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych) od 14 dni przed rejestracją, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Na podstawie badań na zwierzętach wiadomo również, że dabrafenib może powodować uszkodzenie tkanki wytwarzającej plemniki. Może to spowodować nieprawidłowy kształt i rozmiar plemników i może prowadzić do bezpłodności, która może być nieodwracalna.
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji. Dodatkowo mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu terapii.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (chemioterapię z opóźnioną toksycznością, intensywną radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną lub szczepionkę) w ciągu ostatnich 3 tygodni przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci mogą przyjmować dabrafenib i trametynib o rozpoczęcie terapii bez okresu wypłukiwania przed 1. dniem cyklu 1. W 1. dniu cyklu 1 dawkowanie zostanie zmienione na poziomy dawek określone w protokole
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorami JAK1.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Pacjenci, którzy przyjęli badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rejestracją.
• Pacjenci z guzami z mutacją RAS w wywiadzie nie kwalifikują się niezależnie od odstępu czasu od bieżącego badania. Prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności.
• U pacjentów nie mogą występować kliniczne objawy przerzutów do opon mózgowych lub mózgu powodujących ucisk rdzenia kręgowego, które są objawowe, nieleczone, niestabilne przez ≥ 4 tygodnie przed 1. objawy. Pacjenci, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1 lub otrzymują stabilną dawkę ≤10 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu przez ponad 1 miesiąc przed 1. dniem cyklu 1, mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy na >4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
• Historia znanych natychmiastowych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do INCB039110, dabrafenibu lub trametynibu lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna poważna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ INCB039110, dabrafenib i trametynib mogą mieć działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia matki badanymi lekami.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV i otrzymują skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi lekami. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Historia innego nowotworu złośliwego innego niż wskazanie do badania w ramach tego badania w ciągu 5 lat od włączenia do badania. Nie dotyczy osób, które przeszły pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ lub innych nowotworów in situ.

• Historia lub obecne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):

  • RVO lub RPED w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub RPED (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).
  • Widoczna patologia siatkówki, oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub RPED, taka jak dowód nowego zagłębienia tarczy nerwu wzrokowego, dowód nowych ubytków pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg.

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Bazetta QTcB ≥460 ms na wyjściowym 12-odprowadzeniowym EKG przed badaniem.
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 30 dni przed rejestracją kwalifikują się).
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Historia lub dowody na obecną zastoinową niewydolność serca ≥ klasy II zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiuje się jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego. U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie i z wyjściowym ciśnieniem skurczowym >140 mmHg i/lub rozkurczowym >90 mmHg przed badaniem, drugi odczyt należy wykonać co najmniej 1 minutę później, a dwa odczyty uśrednić w celu uzyskania ostatecznego BP pomiar.
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.
  • Uprzednie umieszczenie wszczepialnego defibrylatora
  • Historia lub identyfikacja w badaniach przesiewowych przerzutów do serca
• Brak znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV i HCV.
• U pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepliwego antagonistami witaminy K można zastosować dawki terapeutyczne warfaryny, ściśle monitorując PT/INR w miejscu zabiegu. Ekspozycja może być zmniejszona z powodu indukcji enzymów podczas leczenia, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny na podstawie PT/INR. W związku z tym po odstawieniu dabrafenibu ekspozycja na warfarynę może ulec zwiększeniu, w związku z czym należy ściśle monitorować PT/INR i dostosować dawkę warfaryny, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, można profilaktycznie podać małą dawkę warfaryny w celu utrzymania drożności cewnika centralnego.

• Bieżące stosowanie zabronionego leku. Następujące leki lub terapie nielekowe są zabronione

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania. (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony).
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii. Profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy.
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, podczas badania zabronione jest jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych (w tym między innymi ziela dziurawca, kavy, efedryny [ma huang], miłorzębu japońskiego) , dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa, czy żeń-szeń).
  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, nie kwalifikują się. Należy również wykluczyć obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: lekami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1)