치료 용량 후 APAP 간독성

파라세타몰(아세트아미노펜, APAP)은 전 세계적으로 수많은 일반의약품 및 처방약에서 구할 수 있는 유비쿼터스 진통제 및 해열제입니다. 초과 치료 용량에서 APAP는 잘 설명된 간독성 제제이며 미국에서 매년 30,000건의 입원이 APAP 약물 유도 간 손상(DILI)과 관련된 것으로 추정되기 때문에 중요한 공중 보건 문제입니다. APAP는 실제로 미국과 유럽에서 급성 간부전(ALF)의 가장 흔한 원인으로 추정되는 전체 사망률은 28%입니다. 절반의 APAP 과다 복용은 의도하지 않은 것이며 APAP가 있는 제품을 식별하는 환자의 열악한 능력이 문서화되었습니다. 병원에서 1%의 모든 약물 처방에는 의도하지 않은 APAP 과다 복용에 대한 인식을 높일 필요성을 강조하는 과다 복용 APAP 처방이 포함되어 있습니다.

4g/d의 권장 치료 용량에서 APAP는 일반적으로 안전한 것으로 간주됩니다. 그러나 APAP 치료 용량과 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 상승 사이의 연관성이 입증되었습니다. 실제로, 치료 용량의 APAP로 치료받은 건강한 지원자 중 최대 1/3이 최대 11일 동안 3일 동안 치료한 후 3배 ALT 상승(최대 14배)을 경험했습니다. 이러한 결과는 비음주자 환자에서도 확인되었다. 다국적 사례 모집단 SALT 연구는 3년 추적 조사에서 비과량 APAP 노출 후 이식으로 이어지는 ALF 사례 81건(프랑스의 경우 49건)을 보고했으며 비과량 APAP는 NSAID보다 ALF 발생률이 2배 더 높았습니다. 미국에서는 41개월 동안 APAP 유발 ALF의 17%가 4g/일 미만의 APAP 용량으로 보고되었습니다.

위험 요인으로서의 영양실조 일부 저자는 APAP의 치료 용량이 영양실조와 저체중, 만성 알코올 소비 및 시토크롬 P450(CYPs)을 유도하는 약물이 있는 경우 간독성이 있을 수 있다고 제안했습니다. 글루타티온(GSH)은 3개의 아미노산(aa)(Cys, Glu 및 Gly)으로부터 합성되기 때문에 단백질 또는 aa 결핍은 GSH 고갈을 초래할 수 있습니다. 쥐에서 단식은 간 GSH 감소의 결과 APAP 간독성 증가와 관련이 있었고 16시간 단식 기간은 GSH 저장고를 고갈시키기에 충분했습니다. GSH 수치는 대조군에 비해 거식증 여성 환자에서 감소하는 것으로 나타났으며 GSH 수치와 BMI 사이의 양의 상관관계가 관찰되었습니다. 소규모 후향적 연구(n=10)에서 중등도 APAP 투여(4~10g/일) 후 중증 간독성이 80%의 사례에서 영양실조에 선행하는 것으로 나타났습니다. 영양실조에 걸린 성인에게 치료적 APAP 용량을 투여한 후 심각한 간독성(일부는 치명적임)에 대한 여러 사례 보고가 발표되었습니다. 소아 인구에서 ALF 사례는 바이러스 감염 및 낮은 영양 상태 후 APAP 치료 투여 후 보고되었습니다. 그러나 APAP의 치료 용량에 대한 독성에 대한 영양실조의 영향을 전향적으로 평가하는 것을 목표로 잘 수행된 연구는 없습니다.

FDA 전문가들은 APAP가 악액질 환자에게 자주 사용된다고 지적했다. 악액질은 소모성, 조기 포만감, 쇠약 및 식욕 부진을 동반한 진행성 비자발적 체중 감소를 포함하는 여러 가지 항상성 동요를 특징으로 하는 복합 증후군입니다. 광범위한 임상 질환이 악액질과 연관되어 있습니다. 영양실조 유병률은 유럽에서 입원 환자의 20-29%, 외과 병동에서 33%에서 관찰되었습니다. Pickeringet al. 주요 대동맥 수술 후 APAP 대사가 독성 산화 경로로 이동한다는 것을 입증했으며, 이는 해당 환자가 특히 취약할 수 있음을 시사합니다. 약물 소비 데이터는 또한 APAP 활용도가 수술 후 설정에서 높다는 것을 나타냅니다. British National Formulary는 체중이 50kg 미만인 성인의 경우 60mg/kg IV APAP의 최대 용량과 만성 영양실조 또는 탈수 상태의 경우 3g/일 IV를 권장했습니다. 놀랍게도 경구 APAP에 사용할 수 있는 권장 사항이 없으며 일반적으로 영양 상태와 독립적으로 처방됩니다. 정상적인 권장 용량에 이차적인 간 손상 사례는 용량이 과도한 것으로 인식되지 않고 통증 관리에 대한 국제 지침에 설명되어 있지 않기 때문에 과소 표시될 가능성이 있습니다. APAP의 광범위한 사용과 수술 병동의 영양실조 유병률을 고려할 때, 권장 용량인 4g/day에서 영양실조가 APAP 유도 간독성에 취약한지 여부를 명확히 하는 것이 임상적으로 매우 중요합니다.

APAP 간독성의 바이오마커:

APAP는 글루쿠론화(55%) 및 황산화(40%)에 의해 대사됩니다. APAP의 대사산물은 다약제 내성 관련 단백질에 의해 간 밖으로 배설됩니다(36-38). APAP는 시토크롬 P450(CYP) 2E1, 3A 및 1A2에 의해 APAP 간 독성의 원인이 되는 고반응성 N-아세틸-p-벤조-퀴논(NAPQI), 친전자성 및 세포독성 대사산물로 산화(5%)됩니다.

치료 용량에서 APAP는 일반적으로 GSH와의 접합에 의해 빠르게 해독되고 간에서 제거되고 소변으로 배설됩니다. Slatteryet al. 0.5-3g APAP 범위에서 GSH 고갈이 시작되는 것으로 나타났습니다. 과도한 APAP 섭취 후, 설폰화 및 글루쿠로니데이션 경로 모두 산화 경로를 위해 포화 상태가 됩니다. 이로 인해 다량의 NAPQI가 형성되고 간 GSH가 고갈됩니다. NAPQI는 거대분자에 공유 결합하여 간 단백질의 황 그룹과 반응하고, 간문맥 주위 보존을 동반한 조직병리학적 간 소엽 중심 괴사를 담당합니다. NAC(N-acetylcysteine)는 NAPQI의 제거제입니다. 단일 급성 섭취 후 24시간 이내에 APAP 혈장 농도는 간독성의 가능성과 NAC 해독제의 필요성을 예측하는 데 사용됩니다. 그러나 정상도는 섭취 후 24시간 이후 또는 만성 섭취 후 나타나는 환자와 관련이 없습니다. 초기에 쉽게 접근할 수 있는 간독성 마커를 개발하고 검증하는 것은 APAP 유도 간독성의 진단 및 관리를 개선하기 위해 고위험 및 취약 인구에서 특히 유용할 것입니다. 실제로 인식되지 않은 APAP 간독성 사례는 해독제 투여가 시작되거나 지연되지 않기 때문에 예후가 좋지 않습니다. APAP는 NAPQI와 시스테인 잔기 사이의 반응의 결과로 단백질에 공유 결합하여 APAP-CYS 단백질 부가물을 생성합니다. APAP 관련 ALF에서 APAP-CYS 부가물의 최고 농도는 최고 아미노트랜스퍼라제 농도와 상관관계가 있는 것으로 나타났으며 섭취 후 최대 12일까지 검출되었습니다. APAP 과량 복용을 한 157명의 청소년과 어린이에서 최고 APAP-CYS 부가물은 최고 간 트랜스아미나제, NAC 치료 시간 및 정상도를 사용한 위험 결정과 관련이 있었습니다. 또한 APAP-CYS 농도는 노출 정도에 따라 달라지며 APAP-CYS는 APAP 노출에 특이적인 것으로 입증되었습니다. 그러나 전장 단백질 또는 긴 폴리펩타이드에 대한 APAP-CYS의 직접적인 검출은 수행되지 않았습니다. 검출은 비특이적 엔도펩티다제로 분해한 후에 수행하였다. 따라서 정확한 부가물 위치와 변형된 단백질의 정체는 알려져 있지 않습니다.

헤모글로빈과 혈장 알부민에 대한 화학 물질의 결합은 잘 알려진 현상이며 반응성 대사 산물을 통해 작용하는 대부분의 화학 물질은 이러한 부가물을 형성합니다. 헤모글로빈 및 알부민 부가물은 혈액 샘플에서 쉽게 접근할 수 있으며 수리가 없기 때문에 수명이 명확합니다. 최근에 헤모글로빈 및 알부민 부가물의 분석을 위해 온전한 글로빈 사슬 또는 펩티드의 LC-MS/MS 분석에 의존하는 직접 단백질 분석 프로토콜이 설명되었습니다. APAP 간독성의 바이오마커로서 APAP-CYS 변형 알부민 및 헤모글로빈의 임상적 유용성을 평가하고 트랜스아미나제, APAP, APAP-CYS 및 대사물의 혈청 수준과 비교합니다.

미세소포체(MV)는 잠재적인 유익한 바이오마커 보유자로 점진적으로 등장했습니다. MV는 거의 모든 세포 유형에서 방출되는 순환 소포이며 메신저 RNA, 마이크로 RNA, 단백질 및 지질과 같은 매우 다양한 생체 분자로 구성됩니다. 흥미롭게도 그들의 구성은 원래의 세포, 조직 또는 기관과 관련이 있으며 기증자 세포의 자극 및 미세 환경 변화에 의해 영향을 받습니다. 이것은 그들에게 생리적 상태의 "서명"을 제공합니다. MV는 자극 또는 상태 변화 후 혈액에서 빠르게 방출되므로 병리 모니터링을 위한 귀중한 정보를 포함하는 생리학적 상태의 잠재적인 초기 지표입니다. 간세포에서 MV를 통해 혈액으로 직접 방출되는 특정 분자는 APAP 중독 후 환자 치료 관리를 개선하기 위한 흥미로운 바이오마커 후보를 포함할 수 있습니다. 정량적 프로테오믹스 전략은 MV에서 APAP 유발 간독성에 대한 새로운 단백질 바이오마커를 분리하는 데 사용될 것입니다. 또는 순환하는 마이크로 RNA는 APAP 과다복용 후 간독성을 비롯한 다양한 질병에 대한 강력한 잠재적 바이오마커인 것으로 나타났습니다. Micro-RNA는 순환 유체에서 안정적인 수백 개의 유전자 발현 수준에 영향을 미치는 작은 ~22nt 길이의 비암호화 조절 분자입니다. APAP 과다복용의 경우 여러 연구에서 간 특이 miR122의 혈장 농도가 고전적인 간독성 마커의 혈중 농도 증가와 관련이 있고 심지어 약간 앞선다는 사실이 밝혀졌습니다. 혈장 및 MV의 전사 스크리닝은 APAP 유도 간 독성에 대한 잠재적인 새로운 miRNA 후보를 식별하는 데 사용될 것입니다.

새로운 바이오마커의 검출은 단백질 또는 핵산 수준에서 가장 관련성이 높은 후보를 식별하기 위한 필터로 극단적인 샘플을 사용하여 촉진될 수 있는 지루한 프로세스일 수 있습니다. 이 연구의 맥락에서 APAP 과다복용 후 병원에 도착한 6명의 환자가 극단적인 샘플을 제공할 것입니다.

감수성의 유전적 마커 약물 대사 효소(DME)의 유전자 다형성 및 APAP의 약동학에 관여하는 수송체는 APAP 간 독성에 대한 감수성의 바이오마커로 사용될 수 있습니다. APAP 제거의 주요 경로는 단계 II DME UDP-glucuronosyltransferases(UGT) 및 sulfotransferases(SULT)입니다. 3개의 UGT isoform이 APAP glucuronoconjugation에 관여하는 것으로 보이며 APAP glucuronoconjugation에서 최대 15x 가변성이 입증되었습니다. UGT1A1*28 및 *6은 효소 활성 감소 및 이리노테칸 독성 증가와 관련이 있습니다. 동물에서 UGT 결핍 Gunn 쥐는 대조군에 비해 APAP에 대한 감수성이 증가했습니다. 길버트 증후군은 UGT1A1*28로 인한 유전성 고빌리루빈혈증으로 효소 활성이 40% 감소하고 APAP 글루쿠로니데이션이 감소하며 활성 대사산물 생산이 증가합니다. APAP의 황산화는 활성에서 최대 50배의 차이를 가질 수 있는 SULT 이소형에 의해 인간에서 촉매됩니다. 그러나 SULT 다형성이 APAP 독성에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. APAP의 NAPQI로의 생물활성화는 CYP2E1 및 2D6이 가장 관련성이 높은 동형으로 나타나는 CYP 계열에 의해 매개됩니다. 둘 다 매우 다형성이 있으며 유전자 복제를 겪을 수 있습니다. Cyp2e1 녹아웃 마우스는 야생형 동물보다 APAP 간독성 효과에 덜 민감합니다. . 인간에서 CYP2D6 및 2E1 다형성이 APAP 독성에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. NAPQI는 두 가지 일반적인 단일 염기 다형성(SNP)이 기술된 간에서 GSTP1에 의해 해독되며, 그 중 하나는 효소 활성을 감소시킵니다. 마지막으로 독성 APAP 섭취 후 유출 수송체의 상향 조절이 설명되었습니다. 이 프로젝트는 APAP 대사 및 반응성 대사체 형성과 관련된 대사 경로와 대사체 생산에 미치는 영향을 시험관 내에서 특성화하는 것을 목표로 합니다.