EGFRvIII를 발현하는 악성 신경교종 환자를 대상으로 EGFRvIII를 표적으로 하는 CAR T 세포 수용체 면역요법
2019년 8월 16일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
EGFRvIII를 발현하는 악성 신경교종 환자에게 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포 투여의 안전성 및 타당성에 관한 I/II상 연구
배경:
국립암연구소(NCI) 수술 분과는 신경아교종 환자를 치료하기 위한 실험적 치료법을 개발했습니다. 환자에게서 백혈구를 채취하여 실험실에서 대량으로 배양하고 이러한 특정 세포를 일종의 바이러스(레트로바이러스)로 유전적으로 변형하는 것입니다. ) 종양 세포만 공격한 다음 세포를 환자에게 다시 제공합니다. 이러한 유형의 치료를 유전자 전달이라고 합니다. 이 프로토콜에서는 레트로바이러스에 통합된 표피 성장 인자 수용체(EGFR) vIII에 대한 유전자가 있는 레트로바이러스로 환자의 백혈구를 수정합니다.
목적:
이 연구의 목적은 주입할 이들 세포의 안전한 수를 결정하고 이러한 특정 종양과 싸우는 세포(항-EGFRvIII 세포)가 진행된 신경아교종에 대한 안전하고 효과적인 치료법인지 확인하는 것입니다.
적임:
- EGFRvIII 분자를 발현하는 악성 신경아교종을 가진 18-70세의 성인.
설계:
정밀 검사 단계: 환자는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 외래 환자로 진료를 받고 필요에 따라 병력 및 신체 검사, 스캔, 엑스레이, 실험실 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
백혈구 성분채집술: 환자가 연구의 모든 요구 사항을 충족하는 경우 항-EGFRvIII 세포를 만들기 위한 백혈구를 얻기 위해 백혈구 성분채집술을 실시합니다. {Leukapheresis는 환자에게서 백혈구만을 제거하는 일반적인 절차입니다.}
치료: 일단 세포가 성장하면 환자는 컨디셔닝 화학 요법, 항-EGFRvIII 세포 및 알데스류킨을 위해 병원에 입원하게 됩니다. 그들은 치료를 위해 약 4주 동안 병원에 머물 것입니다.
후속 조치: 환자는 신체 검사, 부작용 검토, 실험실 테스트 및 스캔을 위해 첫 해에는 매달, 그리고 종양이 줄어들고 있는 한 1-2개월마다 클리닉으로 돌아갑니다. 후속 방문은 최대 2일이 소요됩니다.
연구 개요
상태
완전한
상세 설명
배경:
- 재발성 신경교종 환자는 치료 옵션이 매우 제한적입니다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR).
(EGFRvIII)는 EGFR의 가장 흔한 돌연변이 변이체이며 교모세포종 환자의 24-67%에 존재합니다.
- EGFRvIII 발현은 발암을 촉진하고 불량한 예후와 관련이 있습니다.
- EGFRvIII는 정상 조직에서는 발현되지 않으며 면역 요법의 매력적인 표적입니다.
- 우리는 EGFRvIII 종양 항원을 인식하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 레트로바이러스 벡터를 구성했으며, 이 벡터는 선택을 수행할 필요 없이 고효율로 이 CAR의 유전적 전달을 매개하는 데 사용할 수 있습니다.
목표:
주요 목표
- 비-골수파괴, 림프절 고갈 분취 요법 및 알데스류킨을 받는 환자에서 항-EGFRvIII CAR 조작된 말초 혈액 림프구 투여의 안전성을 평가하기 위함.
- 비골수성, 림프절 고갈 준비 요법에 따라 항-EGFRvIII CAR 조작 말초 혈액 림프구 및 알데스류킨을 받는 환자의 6개월 무진행 생존을 결정합니다.
적임:
- 면역조직화학(IHC) 또는 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 결정된 바와 같이 조직학적으로 입증된 교모세포종 또는 EGFRvIII를 발현하는 교육종
- 화학 요법을 포함하거나 포함하지 않는 방사선 요법으로 이전 표준 치료에 실패한 경우
- Karnofsky 성능 점수(KPS) 60 이상
- 허용 한계 내의 심장, 폐 및 검사실 매개변수
설계:
- 이 연구는 Phase I/II 디자인을 사용하여 수행될 것입니다.
- 환자는 시클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수절제, 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 종양반응성 CAR 유전자 형질도입 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 정맥(IV) 알데스류킨을 정맥주사합니다.
- 최대 허용 세포 용량(MTD)이 결정되면 연구는 2상 부분으로 진행됩니다.
시험의 2상 부분에서 환자는 2개의 코호트에 누적됩니다.
- 재발성 악성 신경아교종 환자가 치료 당시 스테로이드를 투여받았습니다.
- 치료 당시 스테로이드를 투여받지 않은 재발성 악성 신경교종 환자.
- 총 107명의 환자가 7년의 기간에 걸쳐 등록될 수 있습니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
18
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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-
Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
-포함 기준:
- 면역조직화학(IHC) 또는 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의해 평가된 표피 성장 인자 수용체(EGFRv)III를 발현하는 조직학적으로 입증된 교모세포종 또는 교육종 환자는 국립암연구소(NCI) 병리학 연구소에서 확인했습니다.
- 환자는 방사선 치료 후 질병의 진행이 있어야 합니다(재발성 질병에 대해 수술을 받고 질병의 증거가 없는 환자(NED)가 된 환자 포함). 여기에는 수술(신경외과 및 신경해부학적 고려 사항으로 인해 가능한 경우) 및 보조 방사선 요법 +/- 화학 요법을 포함한 모든 표준 1차 치료를 받은 후 재발성 교모세포종(GBM)이 포함됩니다.
- 환자는 스테로이드를 투여받지 않거나 등록 전 최소 5일 동안 스테로이드를 안정적으로 투여해야 합니다.
- 연령은 18세 이상 70세 이하입니다.
- 피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
- 내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
- 60보다 크거나 같은 KPS(Karnofsky Performance Status)
- 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 여성은 태아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향 때문에 임신 테스트에서 음성 결과를 받아야 합니다.
혈청학
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소하여 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
- B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 항원의 존재를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 음성이어야 합니다.
혈액학
- 백혈구(WBC) 3000/mm(3) 이상
- 필그라스팀의 지원 없이 1000/mm(3) 이상의 절대 호중구 수(ANC)
- 혈소판 수 100,000/mm(3) 이상
- 8.0g/dl 이상의 헤모글로빈. 피험자는 이 컷오프에 도달하기 위해 수혈될 수 있습니다.
화학
- 혈청 ALT(Alanine aminotransferase)/AST(Aspartate aminotransferase) 2.5 x ULN 이하
- 혈청 크레아티닌 1.6mg/dl 이하
- 총 빌리루빈이 1.5mg/dl 이하, 단, 길버트 증후군 환자는 총 빌리루빈이 3.0mg/dl 이하이어야 합니다.
- 환자는 방사선 치료로부터 최소 4주 이상 경과해야 합니다. 또한, 환자는 니트로소우레아로부터 최소 6주, 테모졸로미드로부터 4주, 프로카바진으로부터 3주, 빈크리스틴으로부터 2주 및 마지막 베바시주맙 투여로부터 4주 이상이어야 합니다. 환자는 위에 나열되지 않은 다른 세포독성 요법으로부터 최소 4주 및 조사 약제를 포함한 비세포독성 약제(예: 인터페론, 타목시펜)의 경우 2주 이상이어야 합니다. 이전 요법의 모든 독성은 1등급 이하의 CTCAE(Common Terminology Criteria in Adverse Events)로 해결되어야 합니다(탈모 또는 백반증과 같은 독성은 제외).
- 대상은 프로토콜 03-C-0277에 공동 등록되어야 합니다.
제외 기준:
- 지난 6개월 동안 글리아델 이식의 과거력..
- 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
- 항감염 치료가 필요한 활동성 전신 감염, 응고 장애 또는 기타 활동성 또는 보상되지 않는 주요 의학적 질병
- 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
- 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
- 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 알데스류킨에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상의 병력.
- 신경교종 수술과 관련되지 않은 지난 6개월 동안의 일시적 허혈 발작 및 기타 중추신경계 출혈을 포함하여 임상적으로 유의한 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중. 이전 종양 내 출혈의 병력은 제외 기준이 아닙니다. 그러나 이전에 종양 내 출혈의 병력이 있는 환자는 급성 출혈을 배제하기 위해 비조영 머리 컴퓨터 단층촬영(CT)을 받아야 합니다.
- 코르티코스테로이드를 제외한 기타 병용 항암 요법.
- 좌심실 박출률(LVEF)이 45% 이하인 것으로 알려진 모든 환자.
문서화된 강제 호기량 1(FEV1)이 다음 환자에서 테스트된 예측치 60% 이하입니다.
- 장기간의 흡연력(지난 2년 이내에 중단한 20갑년 이상의 흡연력).
- 호흡 기능 장애의 증상
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
환자에서 테스트한 45% 이하의 문서화된 LVEF:
- 만 65세 이상
- 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 블록을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 심방 및/또는 심실 부정맥이 있거나 허혈성 심장 질환 및/또는 흉통의 병력이 있습니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1/상 I 암
시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수성 림프구 고갈 예비 요법 + 표피 성장 인자 수용체(EGFRv)III의 증량 투여량 키메라 항원 수용체(CAR) 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL) + 알데스류킨
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0일: 세포를 20-30분에 걸쳐 정맥 주사합니다.
환자는 2시간 간격으로 2회 세포 투여를 받게 됩니다.
알데스큐킨 72,000 IU/kg 정맥 주사(IV) 또는 720,000 IU/kg 정맥 주사(총 체중 기준) 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 8시간마다(+/- 1시간) 15분 동안( 최대 15회 투여).
다른 이름들:
-7~-3일: 플루다라빈 25mg/m(2)/일 정맥 피기백(IVPB) 매일 30분 동안 5일.
다른 이름들:
-7일 및 -6일: Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5% 중 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일 IV 1시간에 걸쳐.
다른 이름들:
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실험적: 2/상 II 암
시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수성 림프구 고갈 예비 요법 + 1상에서 확립된 항-EGFRvIII CAR 형질도입된 PBL의 최대 허용 용량(MTD) + 알데스류킨
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0일: 세포를 20-30분에 걸쳐 정맥 주사합니다.
환자는 2시간 간격으로 2회 세포 투여를 받게 됩니다.
알데스큐킨 72,000 IU/kg 정맥 주사(IV) 또는 720,000 IU/kg 정맥 주사(총 체중 기준) 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 8시간마다(+/- 1시간) 15분 동안( 최대 15회 투여).
다른 이름들:
-7~-3일: 플루다라빈 25mg/m(2)/일 정맥 피기백(IVPB) 매일 30분 동안 5일.
다른 이름들:
-7일 및 -6일: Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5% 중 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일 IV 1시간에 걸쳐.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용의 수
기간: 세포 주입 후 4주부터 77일까지
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치료와 관련이 있을 수 있고, 아마도, 확실히 관련이 있는 모든 부작용 ≥등급 3의 집계.
이상 반응은 이상 반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가되었습니다.
CTCAE에 따르면 3등급 부작용은 심각하고 4등급은 생명을 위협하며 5등급은 사망입니다.
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세포 주입 후 4주부터 77일까지
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무진행 생존
기간: 등록일부터 진행성 질환의 최초 관찰일까지 치료 종료 후 최대 6개월까지의 시간
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진행은 RANO(Response Assessment in Neuro-Oncology) 기준에 의해 평가되었으며 자기 공명 영상(MRI) 스캔이 -2(확실히 악화됨) 또는 -3(새로운 병변의 발달)으로 평가되는 상황으로 정의됩니다.
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등록일부터 진행성 질환의 최초 관찰일까지 치료 종료 후 최대 6개월까지의 시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응을 보인 환자 수
기간: 세포 주입 후 4주 및 가능한 한 매월 최대 12개월
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Neuro-oncology Working Group에서 제안한 가이드라인을 사용하여 기준선 동적 조영 강화 자기 공명 영상과 관류를 사용하여 객관적인 반응을 평가했습니다.
완전 대응은 최소 4주 동안 측정 가능하거나 측정 불가능한 모든 질병이 사라지는 것입니다.
부분 반응은 최소 4주 동안 병변의 >/= 50% 감소입니다.
안정적인 질병은 완전 반응, 부분 반응 또는 진행에 대한 기준을 충족하지 않으며 기준선과 비교하여 안정적인 병변이 필요합니다.
진행은 병변의 >/= 25% 증가입니다.
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세포 주입 후 4주 및 가능한 한 매월 최대 12개월
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치료 1개월 후 말초 혈액 내 순환 키메라 항원 수용체(CAR+) 세포
기간: 이식 후 1개월
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CAR 및 벡터 존재는 확립된 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 샘플에서 정량화되었습니다.
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이식 후 1개월
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이상 반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 중대하거나 중대하지 않은 이상 반응이 있는 참가자 수
기간: 51 dys Grp A, 코호트 1; 코호트 2:68 dys; 코호트 3:40 dys; 그룹 B, 코호트 1:67 dys; 코호트 2:48 dys; 코호트 3:55 dys; 코호트 4: 46dys; 집단 5:147 dys; C. Ster/No Ster Grp, 코호트 6:12 mos, 26 dys; 코호트 7:11개월 18일; 코호트 8:7 dys; 코호트 9:70 dys.
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다음은 이상반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자의 수입니다.
심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다.
심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자 또는 대상이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있습니다.
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51 dys Grp A, 코호트 1; 코호트 2:68 dys; 코호트 3:40 dys; 그룹 B, 코호트 1:67 dys; 코호트 2:48 dys; 코호트 3:55 dys; 코호트 4: 46dys; 집단 5:147 dys; C. Ster/No Ster Grp, 코호트 6:12 mos, 26 dys; 코호트 7:11개월 18일; 코호트 8:7 dys; 코호트 9:70 dys.
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- FRANKEL SA, GERMAN WJ. Glioblastoma multiforme; review of 219 cases with regard to natural history, pathology, diagnostic methods, and treatment. J Neurosurg. 1958 Sep;15(5):489-503. doi: 10.3171/jns.1958.15.5.0489. No abstract available.
- Bloom HJ. Combined modality therapy for intracranial tumors. Cancer. 1975 Jan;35(1):111-20. doi: 10.1002/1097-0142(197501)35:13.0.co;2-#.
- Badhiwala J, Decker WK, Berens ME, Bhardwaj RD. Clinical trials in cellular immunotherapy for brain/CNS tumors. Expert Rev Neurother. 2013 Apr;13(4):405-24. doi: 10.1586/ern.13.23.
- Morgan RA, Johnson LA, Davis JL, Zheng Z, Woolard KD, Reap EA, Feldman SA, Chinnasamy N, Kuan CT, Song H, Zhang W, Fine HA, Rosenberg SA. Recognition of glioma stem cells by genetically modified T cells targeting EGFRvIII and development of adoptive cell therapy for glioma. Hum Gene Ther. 2012 Oct;23(10):1043-53. doi: 10.1089/hum.2012.041. Epub 2012 Sep 24.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2012년 5월 16일
기본 완료 (실제)
2018년 11월 1일
연구 완료 (실제)
2019년 1월 17일
연구 등록 날짜
최초 제출
2011년 10월 6일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2011년 10월 15일
처음 게시됨 (추정)
2011년 10월 19일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 8월 21일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 8월 16일
마지막으로 확인됨
2019년 8월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 110266
- 11-C-0266
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
교모세포종에 대한 임상 시험
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Epidermal growth factor receptor(EGFRv)III Chimeric antigen receptor (CAR) transduced PBL에 대한 임상 시험
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National Cancer Institute (NCI)완전한