Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия CAR Т-клеточного рецептора, нацеленная на EGFRvIII, у пациентов со злокачественными глиомами, экспрессирующими EGFRvIII

16 августа 2019 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I/II безопасности и осуществимости введения Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор анти-EGFRvIII, пациентам со злокачественными глиомами, экспрессирующими EGFRvIII

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с глиомами, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса (ретровируса). ), чтобы атаковать только опухолевые клетки, а затем вернуть клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. В этом протоколе мы модифицируем лейкоциты пациента с помощью ретровируса, который имеет ген рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) vIII, встроенный в ретровирус.

Цель:

Целью этого исследования является определение безопасного количества этих клеток для инфузии и проверка того, являются ли эти конкретные клетки, борющиеся с опухолью (клетки анти-EGFRvIII), безопасным и эффективным средством для лечения запущенных глиом.

Право на участие:

- Взрослые в возрасте 18-70 лет со злокачественной глиомой, экспрессирующей молекулу EGFRvIII.

Дизайн:

Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.

Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для производства клеток анти-EGFRvIII. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}

Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, клеток анти-EGFRvIII и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.

Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования каждый месяц в течение первого года, а затем каждые 1-2 месяца, пока их опухоли уменьшаются. Повторные визиты займут до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ФОН:

- Пациенты с рецидивирующими глиомами имеют очень ограниченные возможности лечения. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

(EGFRvIII) является наиболее распространенным мутантным вариантом EGFR и присутствует у 24-67% пациентов с глиобластомой.

  • Экспрессия EGFRvIII способствует онкогенезу и связана с неблагоприятным прогнозом.
  • EGFRvIII не экспрессируется в нормальных тканях и является привлекательной мишенью для иммунотерапии.
  • Мы сконструировали ретровирусный вектор, содержащий химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий опухолевой антиген EGFRvIII, который можно использовать для опосредования генетического переноса этого CAR с высокой эффективностью без необходимости проведения какой-либо селекции.

ЦЕЛИ:

Основные цели

  • Оценить безопасность введения лимфоцитов периферической крови, сконструированных против EGFRvIII CAR, у пациентов, получающих немиелоаблативную, лимфодеплетирующую препаративную схему и альдеслейкин.
  • Определите шестимесячную выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших анти-EGFRvIII CAR-инженерные лимфоциты периферической крови и альдеслейкин после немиелоаблативного, лимфодеплетирующего подготовительного режима.

ПРИЕМЛЕМОСТЬ:

  • Гистологически доказанная глиобластома или глиосаркома, экспрессирующая EGFRvIII, как определено с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
  • Неудачное предыдущее стандартное лечение лучевой терапией с химиотерапией или без нее
  • Оценка эффективности Карновски (KPS) больше или равна 60
  • Сердечные, легочные и лабораторные показатели в допустимых пределах

ДИЗАЙН:

  • Исследование будет проводиться с использованием плана Фазы I/II.
  • Пациенты будут получать немиелоаблативную, лимфодеплетирующую препаративную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием опухолереактивных мононуклеарных клеток периферической крови, трансдуцированных геном CAR (PBMC), ex vivo, плюс внутривенное (в/в) введение альдеслейкина.
  • Как только будет определена максимально переносимая доза клеток (MTD), исследование перейдет к этапу фазы II.

  • На этапе II исследования пациенты будут разделены на две когорты:

    • Пациенты с рецидивирующей злокачественной глиомой, получающие стероиды во время лечения.
    • Пациенты с рецидивирующей злокачественной глиомой, не получающие стероиды во время лечения.
  • В общей сложности 107 пациентов могут быть зарегистрированы в течение 7 лет.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

18

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Пациенты с гистологически подтвержденными глиобластомами или глиосаркомами, которые экспрессируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFRv) III по оценке иммуногистохимии (ИГХ) или полимеразной цепной реакции (ПЦР), подтвержденной лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
  2. У пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лучевой терапии (включая пациентов, перенесших операцию по поводу рецидива заболевания и у которых отсутствуют признаки заболевания (НЭД)). Это включает рецидивирующую глиобластому (GBM) после получения всего стандартного лечения первой линии, включая хирургическое вмешательство (если возможно из-за нейрохирургических и нейроанатомических соображений) и адъювантную лучевую терапию +/- химиотерапию.
  3. Пациенты должны либо не получать стероиды, либо принимать стабильную дозу стероидов в течение как минимум пяти дней до регистрации.
  4. Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 70 лет.
  5. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  6. Готов подписать доверенность на длительный срок.
  7. Статус производительности Karnofsky (KPS) больше или равен 60
  8. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
  9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  10. Серология

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, быть менее восприимчивыми к экспериментальному лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациенты должны быть проверены на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и иметь отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (ВГС).

  11. Гематология

    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм(3)
    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1000/мкл (3) без поддержки филграстимом
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм (3)
    • Гемоглобин выше или равен 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

  12. Химия

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5 x ВГН
    • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
    • Общий билирубин меньше или меньше 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть равен или меньше 3,0 мг/дл.
  13. Пациенты должны быть не менее 4 недель после лучевой терапии. Кроме того, пациенты должны принимать нитрозомочевину не менее 6 недель, темозоломид - 4 недели, прокарбазин - 3 недели, винкристин - 2 недели и 4 недели - после последнего введения бевацизумаба. Пациенты должны быть не менее 4 недель от другой цитотоксической терапии, не указанной выше, и 2 недели от нецитотоксических препаратов (например, интерферона, тамоксифена), включая исследуемые агенты. Все проявления токсичности от предшествующей терапии должны быть отнесены к Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) менее или равной степени 1 (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
  14. Субъекты должны быть зарегистрированы совместно по протоколу 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Имплантация глиадели в анамнезе за последние шесть месяцев.
  2. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  3. Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания
  4. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  5. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  6. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
  7. История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.
  8. Клинически значимый геморрагический или ишемический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки и другие кровотечения из центральной нервной системы в предшествующие 6 месяцев, не связанные с операцией по поводу глиомы. История предшествующего внутриопухолевого кровотечения не является критерием исключения; тем не менее, пациенты с предшествующим внутриопухолевым кровотечением должны пройти компьютерную томографию (КТ) головы без контраста, чтобы исключить острое кровотечение.
  9. Другая сопутствующая противораковая терапия, кроме кортикостероидов.
  10. Любой пациент, у которого фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 45%.

  11. Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    • Продолжительный анамнез курения сигарет (более или равно 20 пачек в год с прекращением курения в течение последних двух лет).
    • Симптомы дыхательной недостаточности
  12. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.

  13. Документально подтвержденная ФВ ЛЖ меньше или равна 45% у пациентов:

    • Возраст больше или равен 65 годам
    • С клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, но не ограничиваясь: мерцательной аритмией, желудочковой тахикардией, блокадой сердца второй или третьей степени или ишемической болезнью сердца и/или болью в груди в анамнезе.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Фаза I Рука
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + возрастающие дозы рецептора эпидермального фактора роста (EGFRv)III Химерный антигенный рецептор (CAR), трансдуцированный лимфоцитами периферической крови (PBL) + альдеслейкин
Биологический: Рецептор эпидермального фактора роста (EGFRv) III Химерный антигенный рецептор (CAR), трансдуцированный PBL
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Пациенты получат две дозы клеток с интервалом в 2 часа.
Лекарство: Альдеслейкин
Альдескеукин 72 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) или 720 000 МЕ/кг в/в (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней ( максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Экспериментальный: 2/Руководство Фазы II
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + максимально переносимая доза (MTD) PBL, трансдуцированных анти-EGFRvIII CAR, установленная в фазе I + альдеслейкин
Биологический: Рецептор эпидермального фактора роста (EGFRv) III Химерный антигенный рецептор (CAR), трансдуцированный PBL
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Пациенты получат две дозы клеток с интервалом в 2 часа.
Лекарство: Альдеслейкин
Альдескеукин 72 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) или 720 000 МЕ/кг в/в (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней ( максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: От 4 недель после инфузии клеток до 77 дней
Совокупность всех нежелательных явлений ≥3 степени, которые возможно, вероятно и определенно связаны с лечением. Нежелательные явления оценивались по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Согласно CTCAE нежелательные явления 3-й степени тяжести являются тяжелыми, 4-й степени — опасными для жизни, 5-й степени — смертью.
От 4 недель после инфузии клеток до 77 дней
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: Время от даты регистрации до даты первого наблюдения прогрессирующего заболевания до 6 месяцев после окончания лечения
Прогрессирование оценивали по критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO) и определяли как обстоятельство, при котором магнитно-резонансная томография (МРТ) оценивается как -2 (определенно хуже) или -3 (развитие нового поражения).
Время от даты регистрации до даты первого наблюдения прогрессирующего заболевания до 6 месяцев после окончания лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов с объективным ответом
Временное ограничение: Через 4 недели после инфузии клеток и ежемесячно, если возможно, до 12 месяцев
Объективный ответ оценивали путем сравнения с исходным уровнем магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием и перфузией с использованием рекомендаций, предложенных Рабочей группой по нейроонкологии. Полный ответ — это исчезновение всех измеримых и неизмеримых заболеваний в течение как минимум 4 недель. Частичный ответ — >/= 50% уменьшение поражений в течение как минимум 4 недель. Стабильное заболевание не соответствует критериям полного ответа, частичного ответа или прогрессирования и требует стабильных поражений по сравнению с исходным уровнем. Прогрессирование >/= 25% увеличение поражений.
Через 4 недели после инфузии клеток и ежемесячно, если возможно, до 12 месяцев
Циркулирующие клетки химерного антигенного рецептора (CAR+) в периферической крови через 1 месяц после лечения
Временное ограничение: 1 месяц после трансплантации
Присутствие CAR и вектора количественно определяли в образцах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) с использованием известных методов полимеразной цепной реакции (ПЦР).
1 месяц после трансплантации
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0)
Временное ограничение: 51 дис. Группа А, Когорта 1; Когорта 2:68 дис; Когорта 3:40 дис; Группа B, когорта 1:67 дис; Когорта 2:48 дис; Когорта 3:55 дис; Когорта 4: 46 дис; Когорта 5:147 дис; C. Ster/No Ster Grp, когорта 6:12 мес., 26 дней; Когорта 7:11 мес., 18 дн.; Когорта 8:7 дис; Когорта 9:70 дис.
Ниже представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента или может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
51 дис. Группа А, Когорта 1; Когорта 2:68 дис; Когорта 3:40 дис; Группа B, когорта 1:67 дис; Когорта 2:48 дис; Когорта 3:55 дис; Когорта 4: 46 дис; Когорта 5:147 дис; C. Ster/No Ster Grp, когорта 6:12 мес., 26 дней; Когорта 7:11 мес., 18 дн.; Когорта 8:7 дис; Когорта 9:70 дис.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

16 мая 2012 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 ноября 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

17 января 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 октября 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 октября 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

19 октября 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 августа 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 августа 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 110266
  • 11-C-0266

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться