Immunothérapie par le récepteur des cellules CAR T ciblant l'EGFRvIII pour les patients atteints de gliomes malins exprimant l'EGFRvIII
16 août 2019 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Une étude de phase I/II sur l'innocuité et la faisabilité de l'administration de lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique anti-EGFRvIII à des patients atteints de gliomes malins exprimant l'EGFRvIII
Arrière-plan:
La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a développé une thérapie expérimentale pour le traitement des patients atteints de gliomes qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à modifier génétiquement ces cellules spécifiques avec un type de virus (rétrovirus ) pour attaquer uniquement les cellules tumorales, puis redonner les cellules au patient. Ce type de thérapie est appelé transfert de gènes. Dans ce protocole, nous modifions les globules blancs du patient avec un rétrovirus qui a le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) vIII incorporé dans le rétrovirus.
Objectif:
Le but de cette étude est de déterminer un nombre sûr de ces cellules à infuser et de voir si ces cellules particulières de lutte contre la tumeur (cellules anti-EGFRvIII) constituent un traitement sûr et efficace pour les gliomes avancés.
Admissibilité:
- Adultes de 18 à 70 ans atteints de gliome malin exprimant la molécule EGFRvIII.
Conception:
Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire
Leucaphérèse : si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-EGFRvIII. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti-EGFRvIII et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.
Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses tous les mois pendant la première année, puis tous les 1 à 2 mois tant que leurs tumeurs se réduiront. Les visites de suivi prendront jusqu'à 2 jours.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
ARRIÈRE-PLAN:
- Les patients atteints de gliomes récurrents ont des options de traitement très limitées. Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
(EGFRvIII) est la variante mutante la plus courante de l'EGFR et est présente chez 24 à 67 % des patients atteints de glioblastome.
- L'expression de l'EGFRvIII favorise l'oncogenèse et est associée à un mauvais pronostic.
- L'EGFRvIII n'est pas exprimé dans les tissus normaux et constitue une cible attrayante pour l'immunothérapie.
- Nous avons construit un vecteur rétroviral qui contient un récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui reconnaît l'antigène tumoral EGFRvIII, qui peut être utilisé pour assurer la médiation du transfert génétique de ce CAR avec une grande efficacité sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une sélection.
OBJECTIFS:
Objectifs principaux
- Évaluer l'innocuité de l'administration de lymphocytes du sang périphérique anti-EGFRvIII CAR modifiés chez les patients recevant le régime préparatif non myéloablatif lymphodéplétif et l'aldesleukine.
- Déterminer la survie sans progression de six mois des patients recevant des lymphocytes du sang périphérique anti-EGFRvIII CAR et de l'aldesleukine à la suite d'un régime de préparation non myéloablatif et lymphodéplétif.
ADMISSIBILITÉ:
- Glioblastome ou gliosarcome histologiquement prouvé exprimant l'EGFRvIII tel que déterminé par immunohistochimie (IHC) ou réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR)
- Échec d'un traitement standard antérieur par radiothérapie avec ou sans chimiothérapie
- Score de performance de Karnofsky (KPS) supérieur ou égal à 60
- Paramètres cardiaques, pulmonaires et de laboratoire dans des limites acceptables
CONCEPTION:
- L'étude sera menée selon un plan de phase I/II.
- Les patients recevront un régime préparatif non myéloablatif et lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine, suivi d'une perfusion intraveineuse ex vivo de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) transduites par le gène CAR et réactives aux tumeurs, plus de l'aldesleukine par voie intraveineuse (IV).
- Une fois la dose cellulaire maximale tolérée (DMT) déterminée, l'étude passera à la phase II.
Dans la phase II de l'essai, les patients seront répartis en deux cohortes :
- Patients atteints de gliome malin récurrent recevant des stéroïdes au moment du traitement.
- Patients atteints de gliome malin récurrent ne recevant pas de stéroïdes au moment du traitement.
- Au total, 107 patients pourront être recrutés sur une période de 7 ans.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
18
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
-CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Patients atteints de glioblastomes ou de gliosarcomes histologiquement prouvés qui expriment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRv) III tel qu'évalué par immunohistochimie (IHC) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) confirmée par le laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI).
- Les patients doivent avoir une progression de la maladie après la radiothérapie (y compris les patients qui subissent une intervention chirurgicale pour une maladie récurrente et qui ne présentent aucun signe de maladie (NED)). Cela inclut le glioblastome récurrent (GBM) après avoir reçu tous les traitements standard de première intention, y compris la chirurgie (si possible en raison de considérations neurochirurgicales et neuro-anatomiques) et la radiothérapie adjuvante +/- la chimiothérapie.
- Les patients doivent soit ne pas recevoir de stéroïdes, soit recevoir une dose stable de stéroïdes pendant au moins cinq jours avant l'enregistrement.
- Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
- Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
- Disposé à signer une procuration durable.
- Statut de performance de Karnofsky (KPS) supérieur ou égal à 60
- Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après le traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.
Sérologie
- Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
- Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, les patients doivent être testés pour la présence d'antigène par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) et être négatifs à l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC).
Hématologie
- Globule blanc (GB) supérieur ou égal à 3000/mm(3)
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure ou égale à 1000/mm(3) sans prise en charge du filgrastim
- Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3)
- Hémoglobine supérieure ou égale à 8,0 g/dl. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.
Chimie
- Alanine aminotransférase (ALT)/Aspartate aminotransférase (AST) sérique inférieure ou égale à 2,5 x LSN
- Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale égale ou inférieure à 3,0 mg/dl.
- Les patients doivent être à au moins 4 semaines de la radiothérapie. De plus, les patients doivent avoir au moins 6 semaines de nitrosourées, 4 semaines de témozolomide, 3 semaines de procarbazine, 2 semaines de vincristine et 4 semaines de la dernière administration de bevacizumab. Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'autres thérapies cytotoxiques non répertoriées ci-dessus et 2 semaines pour les agents non cytotoxiques (par exemple, l'interféron, le tamoxifène), y compris les agents expérimentaux. Toutes les toxicités des traitements antérieurs doivent être résolues selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria in Adverse Events) inférieurs ou égaux au grade 1 (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
- Les sujets doivent être co-inscrits sur le protocole 03-C-0277
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Antécédents d'implantation de gliadelles au cours des six derniers mois.
- Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
- Infections systémiques actives, nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation, ou toute autre maladie médicale majeure active ou non compensée
- Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
- Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
- Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.
- AVC hémorragique ou ischémique cliniquement significatif, y compris les accidents ischémiques transitoires et autres saignements du système nerveux central au cours des 6 mois précédents qui n'étaient pas liés à la chirurgie du gliome. L'antécédent d'hémorragie intratumorale n'est pas un critère d'exclusion ; les patients qui ont des antécédents d'hémorragie intratumorale antérieure doivent cependant subir une tomodensitométrie (TDM) de la tête sans contraste pour exclure une hémorragie aiguë.
- Autres traitements anticancéreux concomitants à l'exception des corticoïdes.
- Tout patient connu pour avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 45 %.
Volume expiratoire maximal documenté 1 (FEV1) inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :
- Antécédents prolongés de tabagisme (supérieurs ou égaux à 20 paquets-année d'antécédents de tabagisme, avec arrêt au cours des deux dernières années).
- Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
- Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
FEVG documentée inférieure ou égale à 45 % testée chez les patients :
- Âge supérieur ou égal à 65 ans
- Avec des arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré ou ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et/ou de douleur thoracique.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1/Armement phase I
Régime préparatif non myéloablatif lymphodéplétif de cyclophosphamide et de fludarabine + doses croissantes de récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRv) III Lymphocytes du sang périphérique (PBL) transduits par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR) + aldesleukine
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Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes.
Les patients recevront deux doses cellulaires, à 2 heures d'intervalle.
Aldeskeukin 72 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) ou 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours ( maximum 15 prises).
Autres noms:
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m(2)/jour en intraveineuse superposée (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5S) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours en 1 h.
Autres noms:
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Expérimental: Bras 2/Phase II
Régime préparatif non myéloablatif lymphodéplétif de cyclophosphamide et de fludarabine + dose maximale tolérée (DMT) de PBL transduits par CAR anti-EGFRvIII établi en phase I + aldesleukine
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Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes.
Les patients recevront deux doses cellulaires, à 2 heures d'intervalle.
Aldeskeukin 72 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) ou 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours ( maximum 15 prises).
Autres noms:
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m(2)/jour en intraveineuse superposée (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5S) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours en 1 h.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements indésirables liés au traitement
Délai: De 4 semaines après la perfusion cellulaire jusqu'à 77 jours
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Ensemble de tous les événements indésirables ≥ Grade 3 qui sont possiblement, probablement et définitivement liés au traitement.
Les événements indésirables ont été évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Selon le CTCAE, les événements indésirables de grade 3 sont graves, le grade 4 met la vie en danger et le grade 5 est la mort.
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De 4 semaines après la perfusion cellulaire jusqu'à 77 jours
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Survie sans progression
Délai: Délai entre la date d'enregistrement et la date de la première observation de la maladie évolutive jusqu'à 6 mois après la fin du traitement
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La progression a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) et est définie comme la circonstance où l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est classée -2 (définitivement pire) ou -3 (développement d'une nouvelle lésion).
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Délai entre la date d'enregistrement et la date de la première observation de la maladie évolutive jusqu'à 6 mois après la fin du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients avec une réponse objective
Délai: 4 semaines après la perfusion cellulaire et mensuellement si possible jusqu'à 12 mois
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La réponse objective a été évaluée par comparaison avec l'imagerie par résonance magnétique à contraste dynamique de base avec perfusion à l'aide des directives proposées par le groupe de travail sur la neuro-oncologie.
La réponse complète est la disparition de toutes les maladies mesurables et non mesurables pendant au moins 4 semaines.
La réponse partielle correspond à une diminution >/= 50 % des lésions pendant au moins 4 semaines.
La maladie stable ne répond pas aux critères de réponse complète, de réponse partielle ou de progression et nécessite des lésions stables par rapport à la ligne de base.
La progression est >/= 25% d'augmentation des lésions.
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4 semaines après la perfusion cellulaire et mensuellement si possible jusqu'à 12 mois
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Cellules de récepteur d'antigène chimérique circulant (CAR+) dans le sang périphérique 1 mois après le traitement
Délai: 1 mois après la greffe
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La CAR et la présence de vecteurs ont été quantifiées dans des échantillons de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) à l'aide de techniques établies de réaction en chaîne par polymérase (PCR)
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1 mois après la greffe
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Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0)
Délai: 51 dys Grp A, Cohorte 1; Cohorte 2:68 dys ; Cohorte 3:40 dys ; Groupe B, Cohorte 1:67 dys ; Cohorte 2:48 dys ; Cohorte 3:55 dys ; Cohorte 4 : 46 dys ; Cohorte 5:147 dys ; C. Groupe Ster/No Ster, Cohorte 6:12 mois, 26 jours ; Cohorte 7:11 mois, 18 jours ; Cohorte 8:7 dys ; Cohorte 9:70 dys.
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Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable.
Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable menaçant le pronostic vital, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
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51 dys Grp A, Cohorte 1; Cohorte 2:68 dys ; Cohorte 3:40 dys ; Groupe B, Cohorte 1:67 dys ; Cohorte 2:48 dys ; Cohorte 3:55 dys ; Cohorte 4 : 46 dys ; Cohorte 5:147 dys ; C. Groupe Ster/No Ster, Cohorte 6:12 mois, 26 jours ; Cohorte 7:11 mois, 18 jours ; Cohorte 8:7 dys ; Cohorte 9:70 dys.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- FRANKEL SA, GERMAN WJ. Glioblastoma multiforme; review of 219 cases with regard to natural history, pathology, diagnostic methods, and treatment. J Neurosurg. 1958 Sep;15(5):489-503. doi: 10.3171/jns.1958.15.5.0489. No abstract available.
- Bloom HJ. Combined modality therapy for intracranial tumors. Cancer. 1975 Jan;35(1):111-20. doi: 10.1002/1097-0142(197501)35:13.0.co;2-#.
- Badhiwala J, Decker WK, Berens ME, Bhardwaj RD. Clinical trials in cellular immunotherapy for brain/CNS tumors. Expert Rev Neurother. 2013 Apr;13(4):405-24. doi: 10.1586/ern.13.23.
- Morgan RA, Johnson LA, Davis JL, Zheng Z, Woolard KD, Reap EA, Feldman SA, Chinnasamy N, Kuan CT, Song H, Zhang W, Fine HA, Rosenberg SA. Recognition of glioma stem cells by genetically modified T cells targeting EGFRvIII and development of adoptive cell therapy for glioma. Hum Gene Ther. 2012 Oct;23(10):1043-53. doi: 10.1089/hum.2012.041. Epub 2012 Sep 24.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
16 mai 2012
Achèvement primaire (Réel)
1 novembre 2018
Achèvement de l'étude (Réel)
17 janvier 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
6 octobre 2011
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
15 octobre 2011
Première publication (Estimation)
19 octobre 2011
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
21 août 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
16 août 2019
Dernière vérification
1 août 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Astrocytome
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs du système nerveux central
- Tumeurs du système nerveux
- Glioblastome
- Gliome
- Tumeurs cérébrales
- Gliosarcome
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Modulateurs de mitose
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
- Mitogènes
Autres numéros d'identification d'étude
- 110266
- 11-C-0266
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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