신장 이식에서 조절 T 세포에 대한 다양한 치료 전략의 효과 (EVERTWIST)

면역 반응은 IL-2 수용체(CD25) 및 FoxP3 전사를 집중적으로 발현하는 CD4+ T 세포의 소집단인 항원 제시 세포(APC), CD4+ 보조 T 세포(Th) 및 조절 T 세포(Treg) 사이의 상호작용에 의해 매개됩니다. 요인. Treg 세포는 정상 또는 종양 자가 항원에 대한 면역 반응을 억제하여 내성 유지에 기여합니다. Treg 세포는 개체 발생 동안 흉선에서 기원하며 말초 CD4+ 세포의 약 10%를 나타냅니다. 모든 이펙터 T 림프구는 삶의 초기 단계에서 흉선에서 생성되고 새로운 T 림프구의 생산을 통해 진화할 뿐만 아니라 "기억" T 림프구로 전환되고 누워있는 처녀(순진한) 말초 T 림프구의 항원 유도 확장을 통해 진화합니다. 말초 림프 기관 (17). 성숙한 T림프구는 정상 말초혈액림프구의 70~80%, 림프절세포의 30~40%, 비장림프구세포의 20~30%를 차지한다.

T 림프구는 세포 매개 면역의 주요 이펙터이며 외부 세포 또는 바이러스 감염 숙주 세포를 용해할 수 있는 CD8+ 세포독성 T 림프구의 하위 집단과 T 및 B 림프구에 대한 조절 활성을 가진 CD4+ T 림프구의 하위 집단으로 분화합니다. 사이토카인 생성 및 세포 간 접촉을 통해 단핵구.

Treg 림프구는 흉선 결실을 피한 자기 반응성 T 세포의 제어를 통해 말초 내성을 유지하는 역할을 하기 때문에 내성과 면역의 균형을 유지하는 데 있어 CD4+ 세포 사이에서 중심적인 역할을 합니다(19). 실제로 연구 결과에 따르면 이들의 발달 또는 활동의 결함이 심각한 자가면역 질환으로 이어질 수 있는지 여부에 관계없이 이러한 세포에 의해 매개되는 과도한 면역 억제는 다른 한편으로 신생 세포에 의해 생성된 항원에 대한 면역 결핍 상태를 자극합니다. 결과적으로 종양 성장.

Treg 림프구는 흉선, 말초 혈액 및 림프 조직에 존재하는 모든 CD4+ T 세포의 약 10%를 나타냅니다. 그들은 특정 세포 표면 분자 발현 및 다양한 사이토카인 생산 측면에서 다르지만 항원 자극 및 면역억제 활성에 대한 공통적인 희소 반응을 공유하는 다양한 집단으로 구성됩니다.

가장 특성이 잘 알려진 Treg 림프구는 소위 "자연 발생 Treg"(nTregs)로, T 세포 성숙 과정 동안 흉선에서 발생하고 발달한 CD4+ T 세포의 하위 그룹이며 이후 기능이 있는 말초 혈액에 정상적으로 존재합니다. 자가항원 조절 및 자가면역질환 예방 이 림프구는 CD-25(인터루킨-2 수용체 α 사슬), Foxp3 전사 인자(이러한 세포에 특이적이고 흉선 내 발달 조절에 암시됨), CTLA-4, GITR 및 LAG-3 표면의 구성적 발현을 특징으로 합니다. 분자뿐만 아니라 TGF-β 사이토카인은 세포 표면에 대량으로 존재하고 기능에 기본이 됩니다.

소위 "유도 Treg"(iTregs)는 다른 Treg 림프구 범주를 구축합니다. 이들은 내재적 조절 잠재력이 부족하지만 특정 및 사이토카인 매개 활성화 덕분에 억제 활성을 획득하는 CD4+ T 림프구입니다(26). 그들은 말초에서 생성되며 흉선에서 발현되지 않거나 거의 발현되지 않는 자기 항원에 대한 말초 내성의 발달을 허용합니다. iTregs는 장 점막에 존재하고 IL-10 및 TGF-β의 높은 생산을 특징으로 하지만 Foxp3 음성인 Tr1과 같은 두 가지 림프구 하위 집단으로 구성됩니다. 및 T 헬퍼 3(Th3)은 경구 내성을 담당하는 소화성 항원의 섭취로 인한 천연 CD4+ T 세포의 유도에서 유래합니다. Th3는 Foxp3 양성이며 높은 수준의 TGF-β를 방출합니다(27).

iTregs는 IL-10 및 TGF-β와 같은 면역억제성 사이토카인의 생산에 의해서만 기능하는 것처럼 보이지만 nTregs는 특성 및 염증 반응의 강도 및 염증 반응이 지시되는 표적 조직의 강도. 이 상황에 따른 규제 메커니즘은 이러한 세포의 기능 내에서 적응성 및 다양화 모델의 정교화로 이어집니다. 염증 반응의. 일부 저자는 대신 Treg가 여러 하위 집단으로 구성되어 있으며 이들 각각은 자체 억제 메커니즘을 제시한다고 믿습니다(27-28).

순환 인간 림프구 중 Treg의 표현형 특성화는 CD25가 Treg에 의해서만 발현되는 것이 아니라 활성화 후 비조절 림프구에 의해서도 발현된다는 사실로 인해 복잡해졌습니다. 정통 Treg로 간주될 수 있습니다.

2003년 Forkhead Transcription Factor(Foxp3)가 Treg 개발의 주요 조절자로 확인되었습니다. 그것의 발현은 주로 CD4+CD25+ T 림프구로 제한되며 나이브 T 세포에서의 Foxp3 발현은 nTregs와 기능적으로 유사한 조절 T 표현형으로의 전환을 지원합니다. 따라서 Foxp3는 Treg 세포의 매우 특정한 마커로 간주되며 Treg 세포의 발달 및 기능 제어에 기본적입니다. 특히 일부 연구에서는 사람과 쥐에서 출생 시 Foxp3가 부족하면 대규모 T 세포 과증식으로 이어져 다기관 자가면역과 조기 사망을 초래하는 반면(24) 성인 쥐에서 Foxp3가 결실되면 과증식과 수지상 세포뿐만 아니라 2주 이내에 사망합니다. 이러한 결과를 바탕으로 Foxp3는 내성 연구를 위한 이상적인 마커로 보입니다.

Treg 생산은 상피 세포, T 림프구 및 APC와 같은 다양한 유형의 세포에서 방출되는 신호에 의해 엄격하게 제어됩니다. 후자의 존재가 Tregs의 TCR 매개 활성화에 기본적이지만, nTregs에 의해 유도된 시험관 내 실제 억제 단계는 실제로 APC 독립적입니다. 이는 실제로 CD4+CD25- 이펙터 T 림프구와 CD4+CD25+ nTreg 사이의 접촉 메커니즘을 의미합니다.

현재 Treg에 민감한 CD4+ 및 CD8+ 림프구에 대한 억제의 기능적 결과에 관한 지식은 거의 없으며, 그 외에도 IL-2 전사를 억제하여 결과적으로 세포 주기 중단을 유도합니다. 다른 연구에서 보고되었지만 아직 확인되지 않은 추가 면역 억제 메커니즘은 다음과 같습니다: 반응성 T 세포의 아네르기 유도, IL-2의 분열 촉진 효과에 대한 불응성 반응, TGFβ1을 생성하여 Th1 및 Th2를 억제할 가능성이 있는 새로운 iTreg의 방출 및/또는 IL-10.

NTreg는 발달과 항상성을 위해 특정 사이토카인이 필요합니다. 더욱이, Treg는 TCR 활성화에 대해 저증식성 또는 무감각성을 나타내는데, 이는 아마도 IL-2를 전사하고 능동적으로 분비할 수 없기 때문일 것입니다. 이 사이토카인은 주로 활성화된 T 림프구에 의해 방출되지만 nTreg에 의해서는 방출되지 않으며 α(CD25), β 및 γ 사슬의 세 가지 하위 단위로 형성된 막 단백질 복합체인 수용체에 결합하여 생물학적 활성을 발휘합니다.

IL-2가 T 세포의 수용체에 결합하면 야누스 키나아제(JAK)가 활성화되어 결과적으로 STAT5 단백질(신호 변환기 및 전사 활성제)을 인산화하고 방출합니다. IL-2는 실제로 주로 전사 수준에서 여러 표적 유전자를 조절함으로써 T 세포에 대한 효과를 발휘합니다. IL-2R α 및 β 사슬의 발현을 증가시킬 뿐만 아니라 예를 들어 c-myc, c-fos와 같은 원발암 유전자의 상향 조절을 유도하여 세포 주기 조절에 관여하는 유전자의 발현을 조절합니다. 및 c-jun 뿐만 아니라 bcl-2와 같은 항-세포사멸 유전자 또는 Fas 리간드와 같은 세포사멸 촉진 유전자. IL-2는 일부 연구에서 입증된 바와 같이 nTreg 개발 및 유지에 필수적입니다.

Treg의 기능에 대한 또 다른 중요한 사이토카인은 TGF-β입니다. 다른 T 세포에 대한 억제 효과에도 불구하고 이 성장 인자는 Treg 세포의 흉선외 생산과 Foxp3 발현의 증가를 지원할 가능성이 있습니다. 그러나 이 작용은 초기 유도에만 필요합니다. 따라서 TGF-β는 IL-2와는 다르지만 보완적인 역할을 합니다.

마지막으로, Tr1 림프구의 기능에 더 중요한 사이토카인은 IL-10입니다. IL-10의 존재 하에서 CD4+ 림프구의 시험관내 만성 활성화는 Tr1의 분화, 높은 수준의 IL-10 및 TGF-β, 낮은 수준의 IL-2 및 IL-4 및 재자극 후 희소한 증식을 유도합니다. IL-10은 접촉 의존적 메커니즘을 통해 다른 활성화된 T 림프구의 활성을 억제할 수 있는 아네르기성 T 세포의 형성을 지원하고 특정 APC(항원 제시 세포) 수용체 및 국소 생산에 대해 후자와 경쟁함으로써 면역 억제를 유도할 수 있습니다. IL-2. 동종이계 피부 이식을 받은 쥐의 전이가 더 긴 이식 생존을 보였기 때문에 이러한 무감각 T 세포는 생체 내에서 면역 반응을 억제할 수 있습니다.

위에서 언급한 사이토카인 외에도 IL-4 및 IL-13과 같은 다른 사이토카인은 Treg 생성 및 유도에 다른 방식으로 관여하는 것으로 보이는 반면, 예를 들어 IL-6과 같은 다른 사이토카인은 이에 대한 길항제 효과가 있습니다. 증식을 방해하지 않고 그들의 면역억제 활성. Treg 기능에 대한 다른 연구에서도 동종 Treg 림프구의 수혈과 IL2Rβ-/- 쥐(치료하지 않으면 치명적인 자가면역 질환에 빠르게 걸리기 쉬운)의 피부 이식편이 이러한 질병을 제어하고 억제할 뿐만 아니라 Treg와 자가 반응성 T 세포는 MHC와 호환되지 않지만 결과적으로 Treg 기증자에게 일반적인 MHC 분자를 제공하는 이식에 대한 내성 상태를 확립할 수 있습니다. 이 실험은 Treg가 비 MHC 관련 기증자에서 파생된 자기 반응성 T 세포도 억제하므로 이론적으로 Treg 기반 면역 요법을 위한 기증자 풀이 잠재적으로 매우 넓을 수 있음을 입증했습니다.

Treg 림프구는 면역 관용과 면역억제 기능에서 필수적인 역할을 하기 때문에 이식학에서 점점 더 중요해지고 있습니다. 장기 이식의 실험 모델이 Treg 림프구가 거부 반응을 일으키는 CD4+ 및 CD8+ 세포 활동을 조절하는 능력을 강조했기 때문입니다. 그리고 GVHD(이식편대숙주병)를 억제하여 이러한 방식으로 동종이식 내성을 매개합니다. 그러나 실험 모델과 이러한 내성을 유도하는 데 사용되는 프로토콜에 따라 Treg 표현형과 그 작용 메커니즘에 관한 논란의 여지가 있는 결과가 있습니다.