통증 치료를 위한 Amitriptyline 효율의 유전적 결정요인

배경

통증은 계속되는 불쾌한 감각적 경험으로 정의되며, 겹치기는 하지만 세 가지 주요 병인에 따라 분류될 수 있습니다: 통각수용성 통증, 염증성 및 신경병성 통증.

항우울제는 만성 통증 관리에 보조 진통제로 널리 사용됩니다. 다양한 물질에 대한 개요와 작용 메커니즘과의 관계는 Dharmashaktu et al. 저용량 삼환계 항우울제는 신경병성 통증의 치료에 잘 확립되어 있습니다. Amitriptyline과 imipramine은 이 그룹에서 널리 사용되는 두 가지 물질입니다. 아미트립틸린의 통각저하 효과는 주로 세로토닌성 및 노르아드레날린성 재흡수를 억제함으로써 매개됩니다. 야간에 투여하면 아미트립틸린의 진정 효과가 수면의 질을 향상시켜 만성 통증 환자의 삶의 질을 향상시키는 중요한 요인으로 간주됩니다.

삼환계 항우울제는 수산화를 촉매하는 CYP2D6로 간에서 생체변환을 겪는 반면, CYP2C19는 모약물의 탈메틸화를 매개합니다. 탈메틸화 대사산물은 아미트립틸린과 이미프라민의 탈메틸 대사산물인 노르트립틸린과 데시프라민과 같이 그 자체로 부분적으로 삼환계 약물입니다. 아미트립틸린의 진통 효과가 전구체 또는 대사체를 통해 매개되는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

CYP2D6 유전자는 매우 다형성이며 수많은 유전적 변이로 인해 효소 활성을 특징짓는 4가지 주요 대사자 클래스가 생성됩니다: 효소 활성이 없는 불량 대사자(PM), 효소 활성이 감소된 중간 대사자(IM), (EM) 2개의 기능적으로 활성이 있는 광범위한 대사자 유전자 복제 또는 다중 복제를 수반하는 대립유전자 및 초고속 대사자(UM)는 효소 활성을 증가시킵니다.

CYP2D6 PM은 EM보다 모약물의 혈장 농도가 더 높으므로 용량 의존적 약물 부작용을 경험할 가능성이 더 높습니다. 아미트립틸린 150mg/d를 투여받은 50명의 정신과 환자에서 2개의 기능적 CYP2D6 대립유전자(EM) 보인자는 IM보다 부작용 위험이 유의하게 낮았습니다(12.1% 대 76.5%). 2개의 기능적 CYP2D6 대립유전자와 단 하나의 기능적 CYP2C19 대립유전자의 보인자에 대해 가장 낮은 위험도가 관찰되었습니다. 정상(빠른) CYP2C19와 약간 감소된 CYP2D6 기능의 조합은 고농도의 독성 중간 대사산물과 부작용의 증가를 초래합니다. 반면에 CYP2D6 UM은 치료 수준 이하의 농도로 인해 치료 반응이 좋지 않을 위험이 있습니다. 따라서 유전적으로 결정된 항우울제의 혈중 농도 차이로 인해 용량 조절이 권장됩니다. 그러나 이러한 결과와 용량 권장 사항은 정신과 환자에 대해서만 평가되었으며 현재까지 저용량 공동 진통제가 이용 가능하기 때문에 항우울제에 대한 조사는 없습니다.

정량적 감각 검사(QST)는 환자와 건강한 지원자의 고통스러운 자극의 중앙 처리를 탐색하기 위해 30년 이상 집중적으로 사용되었습니다. QST는 감각 자극에 대한 반응을 평가하기 위해 개발되었으며 통각 시스템 평가를 위한 정신물리학적 방법을 제공합니다. 또한, 기준 값을 생성하기 위해 QST 측정을 사용하여 건강한 지원자의 대규모 코호트를 조사했습니다.

QST 측정은 인간 통각 시스템에 대한 충분하고 차별적인 정보를 수집하기 위해 다양한 조직에 적용되는 다양한 통증 양식을 결합하는 다중 모드 및 다중 조직 접근 방식을 기반으로 합니다. QST는 아미트립틸린의 진통 효능을 특성화하는 도구가 될 것입니다. QST는 정신물리학적, 행동적 및 신경생리학적 반응에 의해 정량적으로 측정되는 실험적으로 유도된 통증의 고유한 기회를 제공합니다.

객관적인

정량적 감각 검사로 평가한 바와 같이 광범위하고 초고속 CYP2D6 대사제가 불량 및 중간 대사제에 비해 아미트립틸린의 진통 효과가 더 높다는 가설을 테스트합니다. 아미트립틸린과 그 대사물의 혈장 농도는 약물 효능에 대한 공변량으로 분석됩니다.

아미트립틸린과 그 활성 대사체의 약동학을 평가하기 위해서는 2개의 하위 연구, 즉 최고 수준의 단일 용량 투여와 정상 상태의 반복 투여 투여가 필요합니다.

통계는 José A. Biurrun Manresa가 제공합니다.

행동 양식

아미트립틸린에 대한 2개의 연속적인 무작위 위약 대조 양방향 교차 하위 연구가 동의하고 건강한 남성 지원자를 대상으로 수행됩니다. 두 하위 연구 모두 CYP2D6 유전자형, QST로 측정한 약물 반응, 아미트립틸린과 그 대사물의 혈장 농도 사이의 연관성을 결정하는 동일한 목표를 가지고 있습니다. 첫 번째 하위 연구는 단일 고용량의 아미트립틸린(100mg)으로 수행됩니다. 두 번째 하위 연구는 10일 동안 하루에 한 번 저용량의 아미트립틸린(25mg)을 반복하여 수행할 것입니다.

두 하위 연구에서 동일한 실험 절차와 통계 분석이 수행됩니다. 하위 연구 간의 유일한 차이점은 아미트립틸린의 용량과 약물 섭취 기간입니다.