Determinantes Genéticos da Eficiência da Amitriptilina no Tratamento da Dor

Fundo

A dor é definida como uma experiência sensorial desagradável contínua, que pode ser classificada de acordo com três etiologias principais, embora sobrepostas: dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.

Os antidepressivos são amplamente utilizados como co-analgésicos no tratamento da dor crônica. Uma visão geral de diferentes substâncias e sua relação com seu mecanismo de ação é apresentada na revisão de Dharmashaktu et al. Os antidepressivos tricíclicos de baixa dosagem estão bem estabelecidos no tratamento da dor neuropática. A amitriptilina e a imipramina são duas substâncias amplamente utilizadas desse grupo. O efeito hipoalgésico da amitriptilina é mediado principalmente pela inibição da recaptação serotoninérgica e noradrenérgica. Quando administrada à noite, o efeito sedativo da amitriptilina melhora a qualidade do sono, considerada uma melhora importante na qualidade de vida de pacientes com dor crônica.

Os antidepressivos tricíclicos sofrem biotransformação no fígado com a hidroxilação catalisada pelo CYP2D6, enquanto o CYP2C19 medeia a desmetilação do fármaco original. Os metabólitos desmetilados são drogas parcialmente tricíclicas por si só, como a nortriptilina e a desipramina, que são metabólitos desmetilados da amitriptilina e da imipramina. Desconhece-se se o efeito analgésico da amitriptilina é mediado pelo seu precursor ou pelos metabolitos.

O gene CYP2D6 é altamente polimórfico e as numerosas variantes genéticas resultam em 4 grandes classes de metabolizadores que caracterizam a atividade enzimática: metabolizadores fracos (PM) sem atividade enzimática, metabolizadores intermediários (IM) com atividade enzimática reduzida, (EM) metabolizadores extensos carregando dois funcionalmente ativos alelos e metabolizadores ultrarrápidos (UM) transportando uma duplicação ou multi-duplicação gênica, resultando em aumento da atividade enzimática.

Os PMs CYP2D6 têm concentrações plasmáticas mais altas do medicamento original do que os EMs e, portanto, são mais propensos a sofrer reações adversas dependentes da dose. Em 50 pacientes psiquiátricos recebendo amitriptilina 150 mg/d, os portadores de dois alelos funcionais do CYP2D6 (EMs) tiveram um risco significativamente menor de efeitos colaterais do que IM (12,1% vs. 76,5%). O menor risco foi observado para portadores de dois alelos CYP2D6 funcionais combinados com apenas um alelo CYP2C19 funcional. A combinação de CYP2C19 normal (rápido) e função CYP2D6 ligeiramente diminuída leva a altas concentrações de metabólitos intermediários tóxicos e a um aumento de eventos adversos. Por outro lado, os UMs de CYP2D6 podem estar sob risco de concentrações subterapêuticas, resultando em resposta terapêutica insatisfatória. Assim, diferenças geneticamente determinadas nas concentrações sanguíneas de antidepressivos tornam aconselháveis ​​ajustes de dose. No entanto, esses achados e recomendações de dose foram avaliados apenas para pacientes psiquiátricos e nenhuma investigação sobre antidepressivos, pois co-analgésicos de baixa dosagem estão disponíveis até o momento.

Testes sensoriais quantitativos (QST) têm sido usados ​​intensivamente por mais de três décadas para explorar o processamento central de estímulos dolorosos em pacientes e voluntários saudáveis. Os QST foram desenvolvidos para avaliar as respostas a estímulos sensoriais, fornecendo métodos psicofísicos para a avaliação do sistema nociceptivo. Além disso, grandes grupos de voluntários saudáveis ​​foram investigados usando medidas QST para produzir valores de referência.

As medidas do QST são baseadas em uma abordagem multimodal e multitecido, combinando diferentes modalidades de dor aplicadas a diferentes tecidos para coletar informações suficientes e discriminativas sobre o sistema nociceptivo humano. O QST será nossa ferramenta para caracterizar a eficácia analgésica da amitriptilina. O QST oferece a oportunidade única de a dor induzida experimentalmente ser medida quantitativamente por respostas psicofísicas, comportamentais e neurofisiológicas.

Objetivo

Testamos a hipótese de que os metabolizadores extensos e ultrarrápidos do CYP2D6 estão associados a um maior efeito analgésico da amitriptilina, em comparação com os metabolizadores fracos e intermediários, conforme avaliado por testes sensoriais quantitativos. As concentrações plasmáticas de amitriptilina e seus metabólitos serão analisadas como co-variáveis ​​para a eficácia da droga.

Dois subestudos, um nível de pico, administração de dose única e um estado estacionário, administração de dose repetida, são necessários para avaliar a farmacocinética da amitriptilina e seus metabólitos ativos.

As estatísticas são fornecidas por José A. Biurrun Manresa.

Métodos

Dois subestudos duplos randomizados controlados por placebo sobre amitriptilina serão conduzidos em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino. Ambos os subestudos têm o mesmo objetivo: determinar a associação entre o genótipo CYP2D6, a resposta medicamentosa medida por QST e as concentrações plasmáticas de amitriptilina e seus metabólitos. O primeiro sub-estudo será conduzido com dose única alta de amitriptilina (100 mg). O segundo subestudo será conduzido com baixas doses repetidas de amitriptilina (25 mg) uma vez ao dia durante 10 dias.

Em ambos os sub-estudos serão realizados os mesmos procedimentos experimentais e análises estatísticas. A única diferença entre os subestudos é a dose de amitriptilina e a duração da ingestão do medicamento.