Az amitriptilin hatékonyságának genetikai meghatározói a fájdalom kezelésében

Háttér

A fájdalom definíció szerint egy folyamatos kellemetlen szenzoros élmény, amely három fő, bár egymást átfedő etiológiába sorolható: nociceptív, gyulladásos és neuropátiás fájdalom.

Az antidepresszánsokat széles körben használják társ-fájdalomcsillapítóként a krónikus fájdalom kezelésében. A különböző anyagok áttekintését és hatásmechanizmusukkal való kapcsolatukat a Dharmashaktu et al. Az alacsony dózisú triciklikus antidepresszánsok jól beváltak a neuropátiás fájdalom kezelésében. Az amitriptilin és az imipramin két széles körben használt anyag ebbe a csoportba. Az amitriptilin hipoalgetikus hatását főként a szerotoninerg és noradrenerg újrafelvétel gátlása közvetíti. Éjszakai adagolás esetén az amitriptilin nyugtató hatása javítja az alvás minőségét, ami a krónikus fájdalmas betegek életminőségének fontos javulását jelenti.

A triciklusos antidepresszánsok biotranszformáción mennek keresztül a májban a CYP2D6-tal, amely a hidroxilációt katalizálja, míg a CYP2C19 az alapgyógyszer demetilációját közvetíti. A demetilált metabolitok önmagukban részben triciklusos gyógyszerek, mint például a nortriptilin és a dezipramin, amelyek az amitriptilin és az imipramin demetil-metabolitjai. Nem ismert, hogy az amitriptilin fájdalomcsillapító hatását a prekurzora vagy a metabolitjai közvetítik-e.

A CYP2D6 gén erősen polimorf, és a számos genetikai változat 4 fő metabolizáló osztályt eredményez, amelyek az enzimaktivitást jellemzik: gyenge metabolizálók (PM) enzimaktivitás nélkül, közepes metabolizálók (IM), csökkent enzimaktivitású, (EM) extenzív metabolizálók, amelyek két funkcionálisan aktívat hordoznak. allélek és ultragyors metabolizálók (UM), amelyek génduplikációt vagy többszörös duplikációt hordoznak, ami fokozott enzimaktivitást eredményez.

A CYP2D6 PM-ekben magasabb a kiindulási gyógyszer plazmakoncentrációja, mint az EM-ekben, ezért nagyobb valószínűséggel tapasztalnak dózisfüggő mellékhatásokat. 50 pszichiátriai betegnél, akik napi 150 mg amitriptilint kaptak, két funkcionális CYP2D6 allél (EM) hordozóinak szignifikánsan alacsonyabb volt a mellékhatások kockázata, mint az IM (12,1% vs. 76,5%). A legalacsonyabb kockázatot két funkcionális CYP2D6 allél és csak egy funkcionális CYP2C19 allél hordozói esetében figyelték meg. A normál (gyors) CYP2C19 és az enyhén csökkent CYP2D6 funkció kombinációja a toxikus köztes metabolitok magas koncentrációjához és a nemkívánatos események számának növekedéséhez vezet. Másrészről a CYP2D6 UM-ok fennállhatnak a terápiás alatti koncentrációk kockázatának, ami rossz terápiás választ eredményez. Így az antidepresszánsok vérkoncentrációjának genetikailag meghatározott különbségei az adag módosítását javasolják. Ezeket az eredményeket és az adagolási javaslatokat azonban csak pszichiátriai betegeknél értékelték, és nem végeztek vizsgálatot az antidepresszánsokkal kapcsolatban, mivel alacsony dózisú társ-fájdalomcsillapítók mindeddig rendelkezésre állnak.

A kvantitatív szenzoros teszteket (QST) több mint három évtizede intenzíven alkalmazzák betegek és egészséges önkéntesek fájdalmas ingereinek központi feldolgozásának feltárására. A QST-t a szenzoros ingerekre adott válaszok értékelésére fejlesztették ki, pszichofizikai módszereket biztosítva a nociceptív rendszer értékelésére. Ezenkívül egészséges önkéntesek nagy csoportjait vizsgálták QST-mérésekkel a referenciaértékek előállításához.

A QST mérések multimodális és többszövetes megközelítésen alapulnak, kombinálva a különböző szövetekre alkalmazott különböző fájdalommódszereket, hogy elegendő és megkülönböztető információt gyűjtsenek az emberi nociceptív rendszerről. A QST lesz az eszközünk az amitriptilin fájdalomcsillapító hatékonyságának jellemzésére. A QST egyedülálló lehetőséget kínál a kísérletileg kiváltott fájdalom pszichofizikai, viselkedési és neurofiziológiai válaszokkal történő kvantitatív mérésére.

Célkitűzés

Teszteljük azt a hipotézist, hogy az extenzív és ultragyors CYP2D6 metabolizálók az amitriptilin nagyobb fájdalomcsillapító hatásával járnak, mint a gyenge és közepes metabolizálók, a kvantitatív szenzoros tesztek alapján. Az amitriptilin és metabolitjainak plazmakoncentrációit a gyógyszer hatékonyságának kovariánsaiként elemezzük.

Az amitriptilin és aktív metabolitjainak farmakokinetikájának értékeléséhez két alvizsgálatra van szükség, egy csúcsszintű, egyszeri adagolású és egy egyensúlyi állapotú, ismételt dózisú beadásra.

A statisztikákat José A. Biurrun Manresa szolgáltatja.

Mód

Két egymást követő randomizált, placebo-kontrollos, kétirányú keresztezett amitriptilin alvizsgálatot végeznek beleegyező, egészséges férfi önkénteseken. Mindkét alvizsgálat célja ugyanaz: a CYP2D6 genotípus, a QST-vel mért gyógyszerválasz és az amitriptilin és metabolitjai közötti összefüggés meghatározása. Az első alvizsgálatot egyetlen nagy adag amitriptilin (100 mg) adásával hajtják végre. A második alvizsgálatot az amitriptilin ismételt alacsony dózisával (25 mg) naponta egyszer, 10 napon keresztül hajtják végre.

Mindkét résztanulmányban ugyanazokat a kísérleti eljárásokat és statisztikai elemzéseket végezzük el. Az egyetlen különbség az alvizsgálatok között az amitriptilin adagja és a gyógyszerbevitel időtartama.