Déterminants génétiques de l'efficacité de l'amitriptyline pour le traitement de la douleur

Arrière plan

La douleur est définie comme une expérience sensorielle désagréable continue, qui peut être classée selon trois étiologies majeures, bien que se chevauchant : douleur nociceptive, inflammatoire et neuropathique.

Les antidépresseurs sont largement utilisés comme co-analgésiques dans la prise en charge de la douleur chronique. Un aperçu des différentes substances et de leur relation avec leur mécanisme d'action est présenté dans la revue de Dharmashaktu et al. Les antidépresseurs tricycliques à faible dose sont bien établis dans le traitement de la douleur neuropathique. L'amitriptyline et l'imipramine sont deux substances largement utilisées de ce groupe. L'effet hypoalgésique de l'amitriptyline est principalement médié par l'inhibition de la recapture sérotoninergique et noradrénergique. Lorsqu'elle est administrée la nuit, l'effet sédatif de l'amitriptyline améliore la qualité du sommeil, considérée comme une amélioration importante de la qualité de vie des patients souffrant de douleur chronique.

Les antidépresseurs tricycliques subissent une biotransformation dans le foie avec le CYP2D6 catalysant l'hydroxylation, tandis que le CYP2C19 médie la déméthylation du médicament parent. Les métabolites déméthylés sont des médicaments partiellement tricycliques en eux-mêmes, tels que la nortriptyline et la désipramine, qui sont des métabolites déméthylés de l'amitriptyline et de l'imipramine. On ne sait pas si l'effet analgésique de l'amitriptyline est médié par son précurseur ou les métabolites.

Le gène CYP2D6 est hautement polymorphe et les nombreux variants génétiques aboutissent à 4 grandes classes de métaboliseurs caractérisant l'activité enzymatique : les métaboliseurs lents (PM) sans activité enzymatique, les métaboliseurs intermédiaires (IM) à activité enzymatique réduite, les métaboliseurs rapides (EM) porteurs de deux métaboliseurs fonctionnellement actifs. allèles et métaboliseurs ultrarapides (UM) porteurs d'une duplication ou multi-duplication génique entraînant une activité enzymatique accrue.

Les PM du CYP2D6 ont des concentrations plasmatiques plus élevées du médicament parent que les EM et sont donc plus susceptibles de présenter des effets indésirables liés à la dose. Chez 50 patients psychiatriques recevant de l'amitriptyline 150 mg/j, les porteurs de deux allèles fonctionnels du CYP2D6 (EM) avaient un risque d'effets secondaires significativement plus faible que les IM (12,1 % contre 76,5 %). Le risque le plus faible a été observé chez les porteurs de deux allèles CYP2D6 fonctionnels associés à un seul allèle CYP2C19 fonctionnel. La combinaison d'un CYP2C19 normal (rapide) et d'une fonction CYP2D6 légèrement diminuée conduit à des concentrations élevées de métabolites intermédiaires toxiques et à une augmentation des événements indésirables. D'autre part, les MU CYP2D6 peuvent présenter un risque de concentrations sous-thérapeutiques entraînant une mauvaise réponse thérapeutique. Ainsi, des différences génétiquement déterminées dans les concentrations sanguines d'antidépresseurs rendent des ajustements de dose souhaitables. Cependant, ces résultats et les recommandations posologiques n'ont été évalués que pour les patients psychiatriques et aucune étude sur les antidépresseurs en tant que co-analgésiques à faible dose n'est disponible à ce jour.

Les tests sensoriels quantitatifs (QST) sont utilisés intensivement depuis plus de trois décennies pour explorer le traitement central des stimuli douloureux chez les patients et les volontaires sains. Les QST ont été développés pour évaluer les réponses aux stimuli sensoriels, fournissant des méthodes psychophysiques pour l'évaluation du système nociceptif. De plus, de grandes cohortes de volontaires sains ont été étudiées en utilisant des mesures QST pour produire des valeurs de référence.

Les mesures de QST sont basées sur une approche multimodale et multi-tissulaire, combinant différentes modalités de la douleur appliquées à différents tissus afin de recueillir des informations suffisantes et discriminantes sur le système nociceptif humain. QST sera notre outil pour caractériser l'efficacité analgésique de l'amitriptyline. QST offre l'opportunité unique de mesurer quantitativement la douleur induite expérimentalement par des réponses psychophysiques, comportementales et neurophysiologiques.

Objectif

Nous testons l'hypothèse selon laquelle les métaboliseurs étendus et ultrarapides du CYP2D6 sont associés à un effet analgésique plus élevé de l'amitriptyline, par rapport aux métaboliseurs lents et intermédiaires, tel qu'évalué par des tests sensoriels quantitatifs. Les concentrations plasmatiques d'amitriptyline et de ses métabolites seront analysées en tant que co-variables pour l'efficacité du médicament.

Deux sous-études, une dose unique à dose maximale et une dose répétée à l'état d'équilibre, sont nécessaires pour évaluer la pharmacocinétique de l'amitriptyline et de ses métabolites actifs.

Les statistiques sont fournies par José A. Biurrun Manresa.

Méthodes

Deux sous-études croisées consécutives randomisées contrôlées par placebo sur l'amitriptyline seront menées chez des volontaires masculins en bonne santé consentants. Les deux sous-études ont le même objectif : déterminer l'association entre le génotype CYP2D6, la réponse médicamenteuse mesurée par QST et les concentrations plasmatiques d'amitriptyline et de ses métabolites. La première sous-étude sera menée avec une seule dose élevée d'amitriptyline (100 mg). La deuxième sous-étude sera menée avec de faibles doses répétées d'amitriptyline (25 mg) une fois par jour pendant 10 jours.

Dans les deux sous-études, les mêmes procédures expérimentales et analyses statistiques seront effectuées. La seule différence entre les sous-études est la dose d'amitriptyline et la durée de prise du médicament.