Генетические детерминанты эффективности амитриптилина при лечении боли

Задний план

Боль определяется как постоянное неприятное сенсорное ощущение, которое можно классифицировать по трем основным, хотя и перекрывающимся, этиологиям: ноцицептивная, воспалительная и невропатическая боль.

Антидепрессанты широко используются в качестве соанальгетиков при лечении хронической боли. Обзор различных веществ и их связь с механизмом действия представлен в обзоре Dharmashaktu et al. Низкие дозы трициклических антидепрессантов хорошо зарекомендовали себя при лечении невропатической боли. Амитриптилин и имипрамин — два широко используемых вещества этой группы. Гипоалгетический эффект амитриптилина в основном опосредован ингибированием серотонинергического и норадренергического обратного захвата. При введении в ночное время седативный эффект амитриптилина улучшает качество сна, что считается важным улучшением качества жизни у пациентов с хронической болью.

Трициклические антидепрессанты подвергаются биотрансформации в печени, при этом CYP2D6 катализирует гидроксилирование, тогда как CYP2C19 опосредует деметилирование исходного препарата. Деметилированные метаболиты сами по себе являются частично трициклическими препаратами, такими как нортриптилин и дезипрамин, которые являются деметилметаболитами амитриптилина и имипрамина. Неизвестно, опосредовано ли обезболивающее действие амитриптилина его предшественником или метаболитами.

Ген CYP2D6 является высоко полиморфным, и многочисленные генетические варианты приводят к 4 основным классам метаболизаторов, характеризующих ферментативную активность: медленные метаболизаторы (PM) без ферментной активности, промежуточные метаболизаторы (IM) со сниженной ферментативной активностью, (EM) экстенсивные метаболизаторы, несущие два функционально активных аллели и сверхбыстрые метаболизаторы (UM), несущие дупликацию или множественную дупликацию генов, что приводит к повышенной активности фермента.

PM CYP2D6 имеют более высокие концентрации исходного препарата в плазме, чем EM, и, следовательно, с большей вероятностью будут испытывать дозозависимые побочные реакции на лекарства. У 50 пациентов с психическими расстройствами, получавших амитриптилин в дозе 150 мг/сут, у носителей двух функциональных аллелей CYP2D6 (EM) риск побочных эффектов был значительно ниже, чем у ИМ (12,1% против 76,5%). Наименьший риск наблюдался у носителей двух функциональных аллелей CYP2D6 в сочетании только с одним функциональным аллелем CYP2C19. Сочетание нормальной (быстрой) функции CYP2C19 и слегка сниженной функции CYP2D6 приводит к высоким концентрациям токсичных промежуточных метаболитов и увеличению побочных эффектов. С другой стороны, UM CYP2D6 могут быть подвержены риску субтерапевтических концентраций, что приводит к плохому терапевтическому ответу. Таким образом, генетически детерминированные различия в концентрации антидепрессантов в крови делают целесообразной коррекцию дозы. Тем не менее, эти результаты и рекомендации по дозировке были оценены только для пациентов с психическими расстройствами, и до сих пор не проводилось никаких исследований по антидепрессантам, поскольку низкие дозы коанальгетиков доступны.

Количественные сенсорные тесты (QST) интенсивно использовались более трех десятилетий для изучения центральной обработки болевых стимулов у пациентов и здоровых добровольцев. QST были разработаны для оценки ответов на сенсорные стимулы, предоставляя психофизические методы для оценки ноцицептивной системы. Кроме того, были исследованы большие когорты здоровых добровольцев с использованием показателей QST для получения эталонных значений.

Измерения QST основаны на мультимодальном и многотканевом подходе, сочетающем различные модальности боли, применяемые к разным тканям, для сбора достаточной и различительной информации о ноцицептивной системе человека. QST будет нашим инструментом для характеристики обезболивающей эффективности амитриптилина. QST предлагает уникальную возможность количественного измерения экспериментально вызванной боли с помощью психофизических, поведенческих и нейрофизиологических реакций.

Задача

Мы проверяем гипотезу о том, что экстенсивные и ультрабыстрые метаболизаторы CYP2D6 связаны с более высоким обезболивающим эффектом амитриптилина по сравнению со слабыми и промежуточными метаболизаторами, что оценивается количественными сенсорными тестами. Плазменные концентрации амитриптилина и его метаболитов будут проанализированы как коварианты эффективности препарата.

Для оценки фармакокинетики амитриптилина и его активных метаболитов необходимы два дополнительных исследования, одно с пиковым уровнем при однократном введении и одно с устойчивым состоянием при многократном введении.

Статистические данные предоставлены Хосе А. Бюрруном Манресой.

Методы

Два последовательных рандомизированных плацебо-контролируемых двусторонних перекрестных исследования амитриптилина будут проведены на здоровых добровольцах-мужчинах. Оба дополнительных исследования имеют одну и ту же цель: определить связь между генотипом CYP2D6, реакцией на лекарство, измеряемой с помощью QST, и концентрациями амитриптилина и его метаболитов в плазме. Первое дополнительное исследование будет проводиться с однократным приемом высокой дозы амитриптилина (100 мг). Второе суб-исследование будет проводиться с повторными низкими дозами амитриптилина (25 мг) один раз в день в течение 10 дней.

В обоих подисследованиях будут проводиться одни и те же экспериментальные процедуры и статистический анализ. Единственное различие между подисследованиями заключается в дозе амитриптилина и продолжительности приема препарата.