Genetické determinanty účinnosti amitriptylinu pro léčbu bolesti

Pozadí

Bolest je definována jako přetrvávající nepříjemný senzorický zážitek, který lze klasifikovat podle tří hlavních, i když se překrývajících, etiologií: nociceptivní, zánětlivé a neuropatické bolesti.

Antidepresiva jsou široce používána jako koanalgetika při léčbě chronické bolesti. Přehled různých látek a jejich vztah k mechanismu účinku je uveden v přehledu Dharmashaktu et al. Nízká dávka tricyklických antidepresiv se dobře osvědčila v léčbě neuropatické bolesti. Amitriptylin a imipramin jsou dvě široce používané látky této skupiny. Hypoalgetický účinek amitriptylinu je zprostředkován především inhibicí serotoninergního a noradrenergního zpětného vychytávání. Při podávání v noci zvyšuje sedativní účinek amitriptylinu kvalitu spánku, což je považováno za důležité zlepšení kvality života u pacientů s chronickou bolestí.

Tricyklická antidepresiva podléhají biotransformaci v játrech s hydroxylací katalyzující CYP2D6, zatímco CYP2C19 zprostředkovává demetylaci původního léčiva. Demethylované metabolity jsou samy o sobě částečně tricyklické léky, jako je nortriptylin a desipramin, což jsou demethylované metabolity amitriptylinu a imipraminu. Není známo, zda je analgetický účinek amitriptylinu zprostředkován jeho prekurzorem nebo metabolity.

Gen CYP2D6 je vysoce polymorfní a četné genetické varianty vedou ke 4 třídám hlavních metabolizátorů charakterizujících enzymatickou aktivitu: pomalí metabolizátoři (PM) bez enzymatické aktivity, střední metabolizátoři (IM) se sníženou enzymatickou aktivitou, (EM) extenzivní metabolizátoři nesoucí dva funkčně aktivní alely a ultrarychlé metabolizátory (UM) nesoucí genovou duplikaci nebo multiduplikaci vedoucí ke zvýšené enzymatické aktivitě.

PM CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace původního léčiva než EM, a proto je u nich pravděpodobnější výskyt nežádoucích účinků závislých na dávce. U 50 psychiatrických pacientů, kteří dostávali amitriptylin 150 mg/den, měli nositelé dvou funkčních alel CYP2D6 (EM) významně nižší riziko nežádoucích účinků než IM (12,1 % vs. 76,5 %). Nejnižší riziko bylo pozorováno u nosičů dvou funkčních alel CYP2D6 kombinovaných pouze s jednou funkční alelou CYP2C19. Kombinace normálního (rychlého) CYP2C19 a mírně snížené funkce CYP2D6 vede k vysokým koncentracím toxických intermediárních metabolitů a ke zvýšení nežádoucích účinků. Na druhou stranu, CYP2D6 UM mohou být ohroženy subterapeutickými koncentracemi, které mají za následek špatnou terapeutickou odpověď. Geneticky podmíněné rozdíly v krevních koncentracích antidepresiv tedy doporučují úpravu dávkování. Tyto nálezy a doporučené dávkování však byly hodnoceny pouze u psychiatrických pacientů a dosud nejsou k dispozici žádné studie antidepresiv, protože koanalgetika v nízkých dávkách jsou k dispozici.

Kvantitativní senzorické testy (QST) se intenzivně používají již více než tři desetiletí ke zkoumání centrálního zpracování bolestivých podnětů u pacientů a zdravých dobrovolníků. QST byly vyvinuty pro hodnocení reakcí na senzorické podněty, poskytující psychofyzikální metody pro hodnocení nociceptivního systému. Kromě toho byly velké kohorty zdravých dobrovolníků zkoumány pomocí měření QST k získání referenčních hodnot.

QST měření jsou založena na multimodálním a multitkáňovém přístupu, který kombinuje různé modality bolesti aplikované na různé tkáně, aby se shromáždily dostatečné a rozlišující informace o lidském nociceptivním systému. QST bude naším nástrojem k charakterizaci analgetické účinnosti amitriptylinu. QST nabízí jedinečnou příležitost experimentálně vyvolané bolesti kvantitativně měřit psychofyzickými, behaviorálními a neurofyziologickými reakcemi.

Objektivní

Testujeme hypotézu, že rychlí a ultrarychlí metabolizátoři CYP2D6 jsou spojeni s vyšším analgetickým účinkem amitriptylinu ve srovnání s pomalými a středními metabolizátory, jak bylo hodnoceno kvantitativními senzorickými testy. Plazmatické koncentrace amitriptylinu a jeho metabolitů budou analyzovány jako kovariáty účinnosti léčiva.

K posouzení farmakokinetiky amitriptylinu a jeho aktivních metabolitů jsou zapotřebí dvě dílčí studie, jedna s maximální hladinou podávání jedné dávky a jedna v ustáleném stavu s opakovaným podáváním dávky.

Statistiky poskytuje José A. Biurrun Manresa.

Metody

Budou provedeny dvě po sobě jdoucí randomizované placebem kontrolované dvoucestné zkřížené dílčí studie amitriptylinu na zdravých mužských dobrovolnících, kteří souhlasí. Obě dílčí studie mají stejný cíl: určit souvislost mezi genotypem CYP2D6, lékovou odpovědí měřenou QST a plazmatickými koncentracemi amitriptylinu a jeho metabolitů. První dílčí studie bude provedena s jednou vysokou dávkou amitriptylinu (100 mg). Druhá dílčí studie bude provedena s opakovanými nízkými dávkami amitriptylinu (25 mg) jednou denně po dobu 10 dnů.

V obou dílčích studiích budou provedeny stejné experimentální postupy a statistické analýzy. Jediným rozdílem mezi dílčími studiemi je dávka amitriptylinu a délka užívání léku.