Genetiska bestämningsfaktorer för amitriptylins effektivitet för smärtbehandling

Bakgrund

Smärta definieras som en pågående obehaglig sensorisk upplevelse, som kan klassificeras enligt tre stora, men överlappande, etiologier: nociceptiv, inflammatorisk och neuropatisk smärta.

Antidepressiva medel används i stor utsträckning som samtidiga analgetika vid behandling av kronisk smärta. En översikt över olika substanser och deras relation till deras verkningsmekanism presenteras i granskningen av Dharmashaktu et al. Tricykliska antidepressiva medel i låga doser är väletablerade vid behandling av neuropatisk smärta. Amitriptylin och imipramin är två mycket använda substanser i denna grupp. Den hypoalgetiska effekten av amitriptylin förmedlas huvudsakligen genom att hämma serotonergt och noradrenergt återupptag. När det administreras på natten, förbättrar amitriptylins lugnande effekt sömnkvaliteten, vilket anses vara en viktig förbättring av livskvaliteten hos patienter med kronisk smärta.

Tricykliska antidepressiva medel genomgår biotransformation i levern med CYP2D6 som katalyserar hydroxylering, medan CYP2C19 medierar demetylering av moderläkemedlet. De demetylerade metaboliterna är delvis tricykliska läkemedel i sig själva, såsom nortriptylin och desipramin, som är demetylmetaboliter av amitriptylin och imipramin. Det är okänt om den analgetiska effekten av amitriptylin förmedlas genom dess prekursor eller metaboliterna.

CYP2D6-genen är mycket polymorf och de många genetiska varianterna resulterar i fyra stora metaboliserare klasser som kännetecknar enzymaktivitet: dåliga metaboliserare (PM) utan enzymaktivitet, intermediära metaboliserare (IM) med reducerad enzymaktivitet, (EM) omfattande metaboliserare som bär två funktionellt aktiva alleler och ultrasnabba metaboliserare (UM) som bär en genduplikation eller multiduplicering som resulterar i ökad enzymaktivitet.

CYP2D6 PM har högre plasmakoncentrationer av moderläkemedlet än EM och är därför mer benägna att uppleva dosberoende biverkningar. Hos 50 psykiatriska patienter som fick amitriptylin 150 mg/dag hade bärare av två funktionella CYP2D6-alleler (EM) en signifikant lägre risk för biverkningar än IM (12,1 % mot 76,5 %). Den lägsta risken observerades för bärare av två funktionella CYP2D6-alleler kombinerade med endast en funktionell CYP2C19-allel. Kombinationen av normal (snabb) CYP2C19 och något försämrad CYP2D6-funktion leder till höga koncentrationer av toxiska intermediära metaboliter och en ökning av biverkningar. Å andra sidan kan CYP2D6 UMs löpa risk för subterapeutiska koncentrationer vilket resulterar i dåligt terapeutiskt svar. Sålunda gör genetiskt betingade skillnader i blodkoncentrationer av antidepressiva läkemedel tillrådliga dosjusteringar. Dessa fynd och dosrekommendationer har dock endast utvärderats för psykiatriska patienter och ingen utredning om antidepressiva medel eftersom lågdoserade samtidiga analgetika är tillgängliga hittills.

Kvantitativa sensoriska tester (QST) har använts intensivt i mer än tre decennier för att utforska den centrala behandlingen av smärtsamma stimuli hos patienter och friska frivilliga. QST utvecklades för att bedöma svaren på sensoriska stimuli, vilket tillhandahåller psykofysiska metoder för bedömning av det nociceptiva systemet. Dessutom har stora kohorter av friska frivilliga undersökts med hjälp av QST-mått för att ta fram referensvärden.

QST-mått är baserade på en multimodal och multivävnadsmetod, som kombinerar olika smärtmodaliteter applicerade på olika vävnader för att samla in tillräcklig och diskriminerande information om det mänskliga nociceptiva systemet. QST kommer att vara vårt verktyg för att karakterisera analgetisk effekt av amitriptylin. QST erbjuder den unika möjligheten att experimentellt inducerad smärta mäts kvantitativt genom psykofysiska, beteendemässiga och neurofysiologiska svar.

Mål

Vi testar hypotesen att de omfattande och ultrasnabba CYP2D6-metaboliserarna är associerade med en högre smärtstillande effekt av amitriptylin, jämfört med de fattiga och mellanliggande metaboliserarna, enligt kvantitativa sensoriska tester. Plasmakoncentrationer av amitriptylin och dess metaboliter kommer att analyseras som kovarianter för läkemedelseffekt.

Två substudier, en toppnivå, endosadministrering och en steady-state, upprepad dosadministrering behövs för att bedöma farmakokinetiken för amitriptylin och dess aktiva metaboliter.

Statistik tillhandahålls av José A. Biurrun Manresa.

Metoder

Två på varandra följande randomiserade placebokontrollerade tvåvägs-crossover-substudier på amitriptylin kommer att genomföras på samtyckande, friska, manliga frivilliga. Båda delstudierna har samma mål: att fastställa sambandet mellan genotypen CYP2D6, läkemedelssvar mätt med QST och plasmakoncentrationer av amitriptylin och dess metaboliter. Den första delstudien kommer att genomföras med en enkel hög dos av amitriptylin (100 mg). Den andra delstudien kommer att genomföras med upprepade låga doser av amitriptylin (25 mg) en gång dagligen i 10 dagar.

I båda delstudierna kommer samma experimentella procedurer och statistiska analyser att utföras. Den enda skillnaden mellan delstudierna är dosen av amitriptylin och varaktigheten av läkemedelsintaget.