Genetische determinanten van amitriptyline-efficiëntie voor pijnbehandeling

Achtergrond

Pijn wordt gedefinieerd als een aanhoudende onaangename zintuiglijke ervaring, die kan worden geclassificeerd volgens drie belangrijke, hoewel overlappende, etiologieën: nociceptieve, inflammatoire en neuropathische pijn.

Antidepressiva worden veel gebruikt als co-analgetica bij de behandeling van chronische pijn. Een overzicht van verschillende stoffen en hun relatie tot hun werkingsmechanisme wordt gepresenteerd in de recensie van Dharmashaktu et al. Laaggedoseerde tricyclische antidepressiva zijn goed ingeburgerd bij de behandeling van neuropathische pijn. Amitriptyline en imipramine zijn twee veelgebruikte stoffen uit deze groep. Het hypoalgetische effect van amitriptyline wordt voornamelijk gemedieerd door remming van de serotonerge en noradrenerge heropname. Wanneer het 's nachts wordt toegediend, verbetert het sederende effect van amitriptyline de slaapkwaliteit, wat wordt beschouwd als een belangrijke verbetering van de kwaliteit van leven bij patiënten met chronische pijn.

Tricyclische antidepressiva ondergaan biotransformatie in de lever waarbij CYP2D6 hydroxylering katalyseert, terwijl CYP2C19 demethylering van het moedergeneesmiddel medieert. De gedemethyleerde metabolieten zijn zelf gedeeltelijk tricyclische geneesmiddelen, zoals nortriptyline en desipramine, die demethylmetabolieten zijn van amitriptyline en imipramine. Het is niet bekend of het analgetische effect van amitriptyline wordt gemedieerd door de voorloper of de metabolieten.

Het CYP2D6-gen is zeer polymorf en de talrijke genetische varianten resulteren in 4 belangrijke metaboliseerdersklassen die de enzymactiviteit karakteriseren: arme metaboliseerders (PM) zonder enzymactiviteit, intermediaire metaboliseerders (IM) met verminderde enzymactiviteit, (EM) uitgebreide metaboliseerders met twee functioneel actieve allelen en ultrasnelle metaboliseerders (UM) die een genduplicatie of multiduplicatie dragen, resulterend in verhoogde enzymactiviteit.

CYP2D6 PM's hebben hogere plasmaconcentraties van het moedergeneesmiddel dan EM's en hebben daarom meer kans op dosisafhankelijke bijwerkingen. Bij 50 psychiatrische patiënten die amitriptyline 150 mg/d kregen, hadden dragers van twee functionele CYP2D6-allelen (EM's) een significant lager risico op bijwerkingen dan IM (12,1% vs. 76,5%). Het laagste risico werd waargenomen voor dragers van twee functionele CYP2D6-allelen gecombineerd met slechts één functioneel CYP2C19-allel. De combinatie van normale (snelle) CYP2C19 en licht verminderde CYP2D6-functie leidt tot hoge concentraties van toxische intermediaire metabolieten en een toename van bijwerkingen. Aan de andere kant kunnen CYP2D6 UM's risico lopen op subtherapeutische concentraties, wat resulteert in een slechte therapeutische respons. Genetisch bepaalde verschillen in bloedconcentraties van antidepressiva maken dus dosisaanpassingen raadzaam. Deze bevindingen en dosisaanbevelingen zijn echter alleen geëvalueerd voor psychiatrische patiënten en er is tot nu toe geen onderzoek naar antidepressiva beschikbaar, aangezien er tot nu toe laaggedoseerde co-analgetica beschikbaar zijn.

Kwantitatieve sensorische tests (QST) worden al meer dan drie decennia intensief gebruikt om de centrale verwerking van pijnprikkels bij patiënten en gezonde vrijwilligers te onderzoeken. QST is ontwikkeld om de reacties op zintuiglijke prikkels te beoordelen en biedt psychofysische methoden voor de beoordeling van het nociceptieve systeem. Daarnaast zijn grote cohorten gezonde vrijwilligers onderzocht met behulp van QST-metingen om referentiewaarden te produceren.

QST-metingen zijn gebaseerd op een multimodale en multi-weefselbenadering, waarbij verschillende pijnmodaliteiten worden gecombineerd die op verschillende weefsels worden toegepast om voldoende en discriminerende informatie over het menselijke nociceptieve systeem te verzamelen. QST zal ons hulpmiddel zijn om de analgetische werkzaamheid van amitriptyline te karakteriseren. QST biedt de unieke mogelijkheid om experimenteel opgewekte pijn kwantitatief te meten aan de hand van psychofysische, gedragsmatige en neurofysiologische reacties.

Doelstelling

We testen de hypothese dat de uitgebreide en ultrasnelle CYP2D6-metaboliseerders geassocieerd zijn met een hoger analgetisch effect van amitriptyline, in vergelijking met de trage en middelmatige metaboliseerders, zoals beoordeeld door kwantitatieve sensorische tests. Plasmaconcentraties van amitriptyline en zijn metabolieten zullen worden geanalyseerd als co-variabelen voor de werkzaamheid van het geneesmiddel.

Er zijn twee subonderzoeken nodig, één piekniveau, toediening van een enkele dosis en één steady-state, herhaalde dosis, om de farmacokinetiek van amitriptyline en zijn actieve metabolieten te beoordelen.

Statistieken worden geleverd door José A. Biurrun Manresa.

methoden

Er zullen twee opeenvolgende gerandomiseerde, placebogecontroleerde tweeweg-crossover-subonderzoeken met amitriptyline worden uitgevoerd bij instemmende, gezonde, mannelijke vrijwilligers. Beide deelonderzoeken hebben hetzelfde doel: het bepalen van het verband tussen het CYP2D6-genotype, de geneesmiddelrespons gemeten door middel van QST en de plasmaconcentraties van amitriptyline en zijn metabolieten. Het eerste deelonderzoek zal worden uitgevoerd met een eenmalige hoge dosis amitriptyline (100 mg). Het tweede deelonderzoek zal worden uitgevoerd met herhaalde lage doses amitriptyline (25 mg) eenmaal daags gedurende 10 dagen.

In beide deelstudies zullen dezelfde experimentele procedures en statistische analyses worden uitgevoerd. Het enige verschil tussen de deelonderzoeken is de dosis amitriptyline en de duur van de inname van het geneesmiddel.