Genetiske determinanter for Amitriptylins effektivitet til smertebehandling

Baggrund

Smerter defineres som en vedvarende ubehagelig sensorisk oplevelse, som kan klassificeres efter tre store, men overlappende ætiologier: nociceptiv, inflammatorisk og neuropatisk smerte.

Antidepressiva anvendes i vid udstrækning som co-analgetika til behandling af kroniske smerter. En oversigt over forskellige stoffer og deres relation til deres virkningsmekanisme er præsenteret i gennemgangen af ​​Dharmashaktu et al. Lavdosis tricykliske antidepressiva er veletablerede i behandlingen af ​​neuropatisk smerte. Amitriptylin og imipramin er to meget anvendte stoffer i denne gruppe. Den hypoalgetiske virkning af amitriptylin medieres hovedsageligt ved at hæmme serotonerg og noradrenerg genoptagelse. Når det administreres om natten, forbedrer amitriptylins beroligende effekt søvnkvaliteten, hvilket betragtes som en vigtig forbedring af livskvaliteten hos patienter med kroniske smerter.

Tricykliske antidepressiva undergår biotransformation i leveren med CYP2D6, der katalyserer hydroxylering, hvorimod CYP2C19 medierer demethylering af moderlægemidlet. De demethylerede metabolitter er delvist tricykliske lægemidler i sig selv, såsom nortriptylin og desipramin, som er demethylmetabolitter af amitriptylin og imipramin. Det vides ikke, om den analgetiske virkning af amitriptylin er medieret gennem dets prækursor eller metabolitterne.

CYP2D6-genet er meget polymorft, og de talrige genetiske varianter resulterer i 4 hovedmetabolisatorklasser, der karakteriserer enzymaktivitet: dårlige metabolisatorer (PM) uden enzymaktivitet, intermediære metabolisatorer (IM) med reduceret enzymaktivitet, (EM) omfattende metabolisatorer med to funktionelt aktive alleler og ultrahurtige metabolisatorer (UM), der bærer en genduplikation eller multiduplikation, hvilket resulterer i øget enzymaktivitet.

CYP2D6 PM'er har højere plasmakoncentrationer af moderlægemidlet end EM'er og er derfor mere tilbøjelige til at opleve dosisafhængige bivirkninger. Hos 50 psykiatriske patienter, der fik amitriptylin 150 mg/dag, havde bærere af to funktionelle CYP2D6-alleler (EM'er) en signifikant lavere risiko for bivirkninger end IM (12,1 % vs. 76,5 %). Den laveste risiko blev observeret for bærere af to funktionelle CYP2D6-alleler kombineret med kun én funktionel CYP2C19-allel. Kombinationen af ​​normal (hurtig) CYP2C19 og let nedsat CYP2D6-funktion fører til høje koncentrationer af toksiske mellemmetabolitter og en stigning i bivirkninger. På den anden side kan CYP2D6 UM'er være i risiko for subterapeutiske koncentrationer, hvilket resulterer i dårlig terapeutisk respons. Genetisk bestemte forskelle i blodkoncentrationer af antidepressiva gør dosisjusteringer tilrådelige. Disse resultater og dosisanbefalinger er dog kun blevet evalueret for psykiatriske patienter, og ingen undersøgelse af antidepressiva, da lavdoserede co-analgetika er tilgængelige indtil nu.

Kvantitative sensoriske tests (QST) er blevet brugt intensivt i mere end tre årtier til at udforske den centrale behandling af smertefulde stimuli hos patienter og raske frivillige. QST blev udviklet til at vurdere responserne på sensoriske stimuli, hvilket giver psykofysiske metoder til vurdering af det nociceptive system. Derudover er store kohorter af raske frivillige blevet undersøgt ved hjælp af QST-mål til at producere referenceværdier.

QST-mål er baseret på en multimodal og multivævstilgang, der kombinerer forskellige smertemodaliteter anvendt på forskellige væv for at indsamle tilstrækkelig og diskriminerende information om det humane nociceptive system. QST vil være vores værktøj til at karakterisere den analgetiske virkning af amitriptylin. QST tilbyder den unikke mulighed for eksperimentelt induceret smerte, der måles kvantitativt ved psykofysiske, adfærdsmæssige og neurofysiologiske reaktioner.

Objektiv

Vi tester hypotesen om, at de omfattende og ultrahurtige CYP2D6-metabolisatorer er forbundet med en højere analgetisk effekt af amitriptylin sammenlignet med de dårlige og mellemliggende metabolisatorer, som vurderet ved kvantitative sensoriske tests. Plasmakoncentrationer af amitriptylin og dets metabolitter vil blive analyseret som kovarianter for lægemiddeleffektivitet.

To sub-studier, en peak-niveau, enkeltdosis administration og en steady-state, gentagen dosis administration, er nødvendige for at vurdere farmakokinetikken af ​​amitriptylin og dets aktive metabolitter.

Statistik leveres af José A. Biurrun Manresa.

Metoder

To på hinanden følgende randomiserede placebokontrollerede to-vejs crossover-subundersøgelser af amitriptylin vil blive udført med samtykkende, raske, mandlige frivillige. Begge delstudier har det samme formål: at bestemme sammenhængen mellem CYP2D6-genotype, lægemiddelrespons målt ved QST og plasmakoncentrationer af amitriptylin og dets metabolitter. Det første delstudie vil blive udført med en enkelt høj dosis amitriptylin (100 mg). Det andet delstudie vil blive udført med gentagne lave doser af amitriptylin (25 mg) én gang dagligt i 10 dage.

I begge delstudier vil de samme eksperimentelle procedurer og statistiske analyser blive udført. Den eneste forskel mellem delstudierne er dosis af amitriptylin og varigheden af ​​lægemiddelindtagelse.